Последние десятилетия характеризуются резким увеличением распространенности ожирения, что делает это заболевание серьезной медицинской проблемой [1]. На сегодняшний день отмечается эпидемия ожирения, которая рассматривается в качестве основной причины снижения продолжительности жизни в ближайшем будущем. Существуют данные о том, что ожирение является одним из основных факторов развития артериальной гипертензии, дислипидемии, сахарного диабета 2 типа (СД2), сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), бронхиальной астмы, заболеваний опорно-двигательного аппарата [1-3]. Особую тревогу вызывает рост заболеваемости ожирением у детей [1, 4]. В то же время даже выраженное ожирение не всегда приводит к развитию СД2, и только у части больных наблюдаются умеренные метаболические отклонения [4, 5]. Наиболее опасно абдоминальное ожирение, при котором дисфункция абдоминальной жировой клетчатки характеризуется гипертрофией и гиперплазией адипоцитов, повышением количества макрофагов и увеличением секреции веществ с гормоноподобным действием - адипокинов [5-9]. Именно висцеральный жир обладает наибольшей метаболической активностью, является значимым предиктором развития инсулинорезистентности [6, 7]. Адипокины участвуют в регуляции таких процессов, как потребление пищи, и в обмене веществ в тканях, чувствительных к инсулину. Действуя ауто-, пара- или эндокринно, они контролируют различные метаболические процессы. Изменение соотношения про- и противовоспалительных цитокинов, по всей видимости, играет ключевую роль в патогенезе ассоциированных с ожирением ССЗ [1, 6-8]. Показано, что при ожирении концентрация в плазме крови таких маркеров воспаления, как С-реактивный белок (СРБ), интерлейкин 6 (ИЛ-6), фактор некроза опухоли альфа (ФНОα), моноцитарный хемоаттрактантный белок-1 (МСР-1) и ингибитор активатора плазминогена 1-го типа (ИАП-1), значительно выше, чем у людей с нормальной массой тела [1]. В свою очередь, увеличение уровня этих маркеров сопровождается дисфункцией эндотелия. Таким образом, имеется определенная взаимосвязь между изменениями в жировой ткани и сдвигами в метаболических процессах при различных патологиях, предикторами этих сдвигов могут являться изменения уровня адипокинов.
Адипокины: характеристика, биологические аспекты
Лептин. Первым описанным и наиболее изученным адипокином является лептин (от греч. leptos - тонкий), гормон белковой природы с молекулярной массой 16 кДа. У человека лептин синтезируется клетками белой и бурой жировой ткани, скелетных мышц, желудка, плаценты. Необходимо отметить, что адипоциты подкожной жировой клетчатки синтезируют лептина в 2,5 раза больше, чем висцеральный жир [8]. Лептин действует на центры голода и насыщения в гипоталамусе и контролирует массу тела путем понижения синтеза и освобождения нейропептида-Y, вызывающего чувство голода [9-16]. Влияя на гипоталамус, лептин снижает потребление пищи и повышает расход энергии. При абдоминальном ожирении уровень лептина резко возрастает за счет его продукции белой жировой тканью. Считается, что при ожирении возникает компенсаторная резистентность гипоталамуса к центральному действию лептина, что в последующем приводит к гиперлептинемии [12-16]. Развитие резистентности к основному действию лептина связывают с ингибированием передачи сигнала от рецепторов к лептину независимо от наличия ожирения. Результаты исследования влияния лептина на секрецию инсулина и инсулинорезистентность противоречивы. Доказано, что длительная гиперлептинемия ингибирует экспрессию матричной рибонуклеиновой кислоты (мРНК) инсулина [13-17]. Также выявлена прямая зависимость между уровнем лептина и степенью инсулинорезистентности с учетом изменений объема жировой ткани у женщин в период постменопаузы [13].
Существует гипотеза, что уровень лептина отражает достаточное накопление жировой ткани, необходимой для начала полового созревания [14, 17]. Наблюдаемую гиперлептинемию в общей популяции связывают с развитием атеросклеротического поражения сосудов, артериальной гипертензии, метаболического синдрома, а также инфаркта миокарда и инсульта [1, 3, 18-24]. Отчасти это объясняется тем, что при гиперлептинемии помимо инсулинорезистентности развивается воспаление в сосудистой стенке, так как доказана способность лептина стимулировать клеточный иммунный ответ и влиять на продукцию провоспалительных цитокинов - ФНОα, ИЛ-2, ИЛ-6, МСР-1, а также активных форм кислорода, продуцируемых эндотелиальными клетками [20-21, 24]. Развитие окислительного взрыва в эндотелиальных клетках стимулирует пролиферацию и миграцию гладкомышечных клеток и усиливает кальцификацию сосудов. Все это проявляется в виде повышения артериального давления и ишемизации ткани [6-9]. Повышение уровня лептина также ассоциируется с почечной недостаточностью, развитием атеросклероза и бронхиальной астмой [25-29].
Адипонектин. Абдоминальной жировой тканью продуцируется один из наиболее изученных адипокинов -адипонектин. В плазме крови он циркулирует в виде тримера, гексамера или мультимерного комплекса, причем эффекты каждой формы специфичны. Этот белок оказывает противовоспалительные действия, которые обусловлены подавлением активности транскрипционного фактора - ядерного фактора каппа-би (NF-kB) в макрофагах и моноцитах, а также в эндотелиальных клетках. Адипонектин подавляет активность ферментов печени, участвующих в глюконеогенезе, т.е. под его влиянием снижается скорость образования в печени эндогенной глюкозы. Это способствует увеличению транспорта глюкозы в мышцы, активирует окисление жирных кислот и повышает чувствительность тканей к инсулину [28, 29].
Количество адипонектина меняется при различных состояниях. Показано, что его содержание снижено при метаболическом синдроме и у больных СД2. Напротив, снижение массы тела сопровождается повышением уровня адипонектина, с которым связывают скорость развития атеросклероза сосудов. Считается, что адипонектин замедляет развитие этого процесса. Предполагают, что адипонектин ингиби-рует превращение макрофагов в пенистые клетки и снижает окисление липопротеинов низкой плотности. На развитие атеросклероза влияет артериальная гипертензия. Показано, что снижение уровня адипонектина приводит к развитию артериальной гипертензии за счет активации ренин-ангиотензиновой системы и активности симпатической нервной системы, а также развития эндотелиальной дисфункции и снижения выделения ионов натрия с мочой [10, 28, 30]. Понижение уровня адипонектина при гипертонической болезни связывают со снижением эластичности стенок аорты и повышением артериального давления. Благодаря противовоспалительным, антиатерогенным и противодиабетическим свойствам, а также кардиопротективному эффекту и способности улучшать состояние эндотелия адипонектин рассматривается в качестве потенциальной цели при разработке препаратов для лечения ожирения и связанных с ним заболеваний, а также маркеров этих патологических состояний [10, 17, 30-36].
Исследования уровня адипонектина и показателей липидного обмена выявили, что уровень адипонектина находится в обратной зависимости от количества липопротеинов низкой плотности и триглицеридов в плазме крови и в прямой зависимости с количеством липопротеинов высокой плотности [37, 38-42]. Было показано, что уровень адипонектина значимо ниже у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) и может являться независимым предиктором развития ИБС. В то же время недавно проведенный метаанализ 16 проспективных исследований с участием 14 063 пациентов с ССЗ показал, что повышенный уровень адипонектина связан с увеличением риска смерти от всех причин и кардиоваскулярной смертности у пациентов с ССЗ.
Резистин. В 2001 г. группа ученых Пенсильванского университета во главе с C.M. Steppan обнаружила неизвестный ранее адипокин, позже названный резистином, - "гормон инсулинорезистентности". Резистин принадлежит к классу белков, богатых цистеином, - резистиноподобных молекул (RELM). Он представлен несколькими изомерами. В исследованиях последних лет показана положительная связь между ожирением, инсулинорезистентностью, хроническим воспалением и развитием аллергической бронхиальной астмы [10, 11, 17, 20, 22-24, 29]. Считается, что резистин влияет на жировой обмен по принципу обратной связи: с одной стороны, его концентрация повышается при дифференцировке адипоцитов, с другой - резистин угнетает адипогенез [27]. Гиперпродукция резистина ассоциирована с развитием инсулинорезистентности и дислипидемии. При ожирении уровень резистина повышен, и считается, что этот белок подавляет захват глюкозы клетками. Показано, что резистин находится в реципрокных отношениях с другим цитокином - адипонектином - в плане развития воспалительной реакции. Описаны его функциональные взаимодействия с уровнем лептина: введение лептина подавляет продукцию мРНК резистина и продукцию белка у неспособных к самостоятельному образованию лептина мышей, что проявляется снижением уровня глюкозы и инсулина. Высокая концентрация резистина в плазме крови коррелирует с уровнем атерогенных воспалительных маркеров, с повышенным риском развития сердечно-сосудистых осложнений в виде стабильной стенокардии, а также плохим прогностическим признаком у пациентов с ИБС в сочетании с метаболическим синдромом, заболеваниями почек и бронхиальной астмой [10, 24, 35]. Исходя из вышеизложенного, участие резистина в стимуляции механизмов воспаления, активации эндотелия и пролиферации клеток гладкой мускулатуры сосудов дает основание рассматривать его в качестве маркера или даже этиологического фактора развития сосудистых заболеваний.
Висфатин. В 2005 г. был описан другой адипокин-висфатин. Это белок с молекулярной массой 52 кДа, который продуцируется главным образом адипоцитами висцеральной жировой ткани. Висфатин является колониестимулирующим фактором пре-В-лимфоцитов и обеспечивает созревание этих клеток. Повышение концентрации висфатина наблюдается при ожирении, СД, что некоторыми авторами расценивается в качестве компенсаторной реакции, направленной на снижение хронически повышенного уровня глюкозы в крови. Введение висфатина мышам приводило к снижению уровня глюкозы в крови. Выявлено, что этот адипокин включается в патогенез ожирения уже в детском возрасте, так как в ряде исследований показано повышение уровня циркулирующего висфатина у взрослых и детей, больных ожирением и с метаболическим синдромом. Однако в большинстве случаев уровень висфатина не коррелирует с такими показателями ожирения, как индекс массы тела (ИМТ), отношение окружности талии к обхвату бедер и процентное содержание жировой ткани [14, 18, 27].
PPAR-γ. Во всех адипоцитах был обнаружен PPAR-γ, или фактор транскрипции, или рецептор, активизирующий пролиферацию пероксисом-гамма (PPAR-γ). Описано его участие в метаболизме липидов, глюкозы. Также показана его роль в дифференцировке адипоцитов, воспалении, росте опухоли. PPAR-γ управляет транскрипцией значительного количества генов, в том числе тех, которые кодируют митохондриальные, пероксисомальные и некоторые микросомальные ферменты метаболизма жирных кислот в печени.
В норме его содержание одинаково во всех клетках жировой ткани, но при ожирении его уровень в подкожно-жировой клетчатке выше в 2,5 раза по сравнению с висцеральными адипоцитами. Дальнейшие исследования механизмов его действия позволили синтезировать ряд препаратов - лигандов PPAR-γ. К этим препаратам относятся тиазолидиндионы (инсулинсенситайзеры, глитазоны), применение которых не только значительно повышает чувствительность тканей к инсулину, но и нормализует многие патофизиологические проявления метаболического синдрома.
В эксперименте на животных было установлено, что эндогенным инсулиносенситайзером является цитокин, получивший название васпина. Васпин находится в тесном взаимодействии с другими адипокинами, например с лептином. Так, введение натощак крысам лептина приводило к повышению уровня васпина в плазме крови. Однако у человека кратковременное или длительное голодание, а также хронический энергетический дефицит не сопровождались значимыми изменениями в концентрации васпина [16, 21]. Показано, что уровень васпина повышен у взрослых и у детей с избыточной массой тела, а также у больных СД2. Вместе с тем в исследованиях, в которых применялись методики оценки инсулинорезистентности, не подтверждена связь между циркулирующим уровнем васпина и чувствительностью тканей к инсулину.
Програнулин. Фактор роста програнулин - белок с молекулярной массой 70 кДа. В экспериментах на животных было показано, что этот белок может напрямую связываться с рецепторами ФНОα и оказывать противовоспалительное действие. У больных СД2 количество програнулина повышается и это повышение коррелирует с уровнем толерантности к глюкозе, с ИМТ, с общей массой жировой клетчатки и объемом висцеральной жировой ткани. Эти данные свидетельствуют об участии програнулина в патогенезе воспаления при ожирении, но не с уровнем глюкозы натощак. Также отмечена корреляция между уровнем програнулина и содержанием гликированного гемоглобина, общего холестерина, MCP-1 и СРБ в сыворотке крови. Выявленная положительная корреляция с уровнем СРБ позволяет рассматривать програнулин в качестве перспективного биомаркера хронического воспалительного ответа при ожирении, а тесная связь этого белка с показателями углеводного и липидного обмена подтверждает его участие в патогенезе инсулинорезистентности у человека [23, 26]. Выявленные сдвиги в количестве програнулина позволяют сделать вывод, что данный белок может быть перспективной мишенью для терапевтического воздействия в рамках лечения ожирения и СД2 [23, 24, 26].
Эндоканнабиноиды. Существенным достижением в изучении патогенеза ожирения и СД2 типа является открытие эндоканнабиноидной системы (ЭКС) и определение ее роли в регуляции энергетического гомеостаза. Вещества ЭКС стимулируют аппетит путем связывания с каннабиноидными СВ1-рецепторами. У лиц, больных абдоминальным ожирением, показано повышение уровня в плазме крови, слюне и в абдоминальной жировой клетчатке таких эндоканнабиноидов, как анандамид, N-ацилэтаноламин, олеоилэтаноламид и пальмитоилэтаноламид. Установлено, что количество эндоканнабино-идных компонентов находится в прямой зависимости с ИМТ, окружностью талии и концентрацией инсулина в плазме крови натощак, а содержание эндоканнабиноидов в слюне четко коррелирует с их количеством в плазме крови. Был сделан вывод, что определение концентрации эндоканнабиноидов в слюне является простым и неинвазивным методом, и в перспективе, исследуя слюну, можно будет определять фенотипы ожирения, а также подходы к терапиии отслеживать эффективность лечения больных ожирением [19, 25].
Липокалин-2. С ожирением ассоциирован также уровень в плазме крови липокалина-2. Установлено повышение продукции мРНК этого белка в абдоминальной жировой ткани больных ожирением, у которых повышена продукция мРНК этого белка. Имеется связь между содержанием липокалина-2 и уровнем провоспалительных цитокинов в плазме крови, однако не выявлены ассоциации уровня этого белка с инсулинорезистентностью у женщин, страдающих морбидным ожирением, не больных СД. Не обнаружено также связи между концентрацией липокалина-2 в плазме крови и какими-либо антропометрическими показателями у детей [8, 26].
Адипоцитами и клетками сердечно-сосудистой системы синтезируется белок аплеин. У человека, вероятно, аплеин функционирует как паракринный гормон, и его уровень у людей, не страдающих ожирением, существенно повышается под влиянием инсулина. Рецептор к аплеину обнаружен во многих органах. Изучение структуры гена рецептора аплеина показало, что он очень близок к гену ангиотензинового рецептора. Выявлена положительная корреляция между уровнем аплеина и ИМТ. Введение аплеина мышам без ожирения, находящимся на диете с высоким содержанием липидов, приводило к уменьшению жировой массы в организме, содержания инсулина и триглицеридов в плазме крови. Он также повышает количество адипонектина и снижает уровень лептина. Считается, что аплеин влияет на инсулинорезистентность, что ведет к изменению уровня адипонектина. Аплеин связывают с ожирением и относят к маркерам ожирения. Также установлено, что данный белок обладает провоспалительными свойствами, так как выявлена положительная корреляция между уровнем аплеина и ФНОα и других провоспалительных цитокинов [17, 32]. Уровень аплеина в сыворотке крови невысок и достигает 0,2-1,5 нг/мл.
Еще один адипокин, описанный в 2005 г., получил название оментина (интелектина). Первичная структура включает 313 аминокислот, кодируется двумя генами и синтезируется преимущественно в висцеральной жировой клетчатке. В адипоцитах этот белок человека стимулирует инсулин-опосредованный транспорт глюкозы. Экспрессия гена оментина-1 в абдоминальной жировой клетчатке и уровень этого адипокина в плазме крови снижаются при ожирении. Имеется обратная связь количества оментина и ИМТ, окружностью талии и инсулинорезистентностью и прямая связь с уровнем в плазме крови липопротеинов высокой плотности и адипонектина. При снижении массы тела концентрация оментина повышается, что обусловлено улучшением чувствительности тканей к инсулину, снижением индекса инсулинорезистентности и уровня инсулина натощак. Концентрация оментина снижена при метаболическом синдроме, у больных с эндотелиальной дисфункцией различного генеза, атеросклерозом сонных и коронарных артерий. В системной циркуляции преобладает фракция омен-тин-1 - ее уровень в плазме крови достигает 100-800 нг/ мл. Считается, что циркулирующий уровень оментина-1 может служить интегральным маркером чувствительности тканей к инсулину, обмена веществ в жировой ткани и артериального давления, атеросклеротического поражения периферических сосудов [21]. Также доказано противовоспалительное действие оментина, которое заключается в подавлении индуцированной ФНОα экспрессии циклооксигеназы-2 [14, 25].
Несфатин-1 - пептид, продукция которого увеличивается в ответ на потребление пищи, богатой жиром. У человека выявлена положительная корреляция между его концентрацией и количеством триглицеридов. Малоподвижный образ жизни в сочетании с богатым жирами рационом снижают продукцию как адипонектина, так и несфатина-1 [14].
В экспериментах на крысах было показано, что несфа-тин-1 является важным компонентом гипоталамической системы, контролирующей водно-электролитный баланс, и влияет на артериальное давление через прямое взаимодействие с рецепторами гладкомышечных клеток сосудов. Установлено, что при введении крысам не-сфатина-1 они употребляют значительно меньше воды. Он также является анорексигеном, так как участвует в регуляции аппетита через механизм функционирования гипоталамуса, независимый от лептина. Действие несфатина-1 на уровне головного мозга повышает чувствительность к инсулину. Показано, что снижение уровня несфатина-1 может приводить к генерализованному тревожному расстройству [14, 24].
Провоспалительные цитокины. В жировой ткани выделяют целый ряд интерлейкинов, которые влияют на процессы ожирения. В частности, с ожирением связывают провоспалительный цитокин - ИЛ-6. Около 30% циркулирующего ИЛ-6 продуцируется абдоминальной жировой тканью, остальные 70% секретируются многими тканями и клетками, включая скелетную, мышечную ткань, лейкоциты и гепатоциты. У больных ожирением наблюдается повышение уровня ИЛ-6, и это увеличение положительно коррелирует с ИМТ, содержанием свободных жирных кислот в крови. В то же время снижение массы тела сопровождается падением концентрации ИЛ-6. Следует отметить, что повышение содержания этого цитокина характерно и для СД2. К предполагаемым механизмам такой зависимости относится снижение экспрессии транспортера глюкозы-4 и субстрата инсулинового ре-цептора-1 под действием ИЛ-6. В то же время ИЛ-6 может оказывать и противовоспалительный эффект за счет снижения уровней ФНОα и интерферона [12-15, 17].
Считается, что в патогенезе ассоциированных с ожирением ССЗ ключевую роль играет изменение соотношения про- и противовоспалительных цитокинов [1, 6, 7]. Наряду с ИЛ-6 к провоспалительным цитокинам относят ИЛ-7. Показано, что продукция ИЛ-7 в жировой ткани осуществляется прогениторными клетками, а в процессе адипогенеза его образование снижается. Известно, что основными участками образования ИЛ-7 являются костный мозг и периферическая лимфоидная ткань, а синтезированный ИЛ-7 необходим для созревания и функционирования лимфоцитов. В случае дефицита данного интерлейкина или его рецептора у человека развивается тяжелая лимфоцитопения. Показано, что ИЛ-7 повышает продукцию таких провоспалительных цитокинов, как ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 и ФНОα, моноцитами [14, 24, 27, 29].
Экспрессия и секреция ИЛ-7 увеличиваются у больных абдоминальным ожирением. По одной из гипотез, повышенная продукция ИЛ-7 обеспечивает поддержание популяции незрелых предшественников адипоцитов с нарушенной способностью к накоплению и высвобождению липидов. Установлено, что ИЛ-7 играет двойственную роль в поддержании и регуляции обмена веществ. С одной стороны, ИЛ-7 регулирует массу белой жировой ткани, с другой - в условиях избыточного потребления пищи, особенно богатой жирами, ИЛ-7 подавляет воспаление [14, 24, 27].
Ключевым регулятором функции и развития естественных киллерных клеток является ИЛ-15. Имеются сообщения о том, что снижение экспрессии ИЛ-15 приводит к повышению массы тела и ожирению как у животных, так и у человека [14, 24, 27].
Введение ИЛ-15 крысам с нормальной массой тела или с ожирением приводит к значительному уменьшению выраженности абдоминальной жировой клетчатки у этих животных, а в жировой ткани накапливаются естественные киллеры и Т-лимфоциты. В то же время снижение массы тела под действием ИЛ-15 не зависит от активности лимфоцитов [10, 14].
Первым цитокином, продуцируемым жировой тканью, для которого было доказано участие в патогенетической цепочке ожирение-воспаление-СД2, был провоспалительный цитокин ФНОα. Хотя исходно предполагалось, что большая часть ФНОα секретируется адипоцитами, сегодня известно, что основным источником ФНОα являются макрофаги. Этот цитокин играет важную роль в развитии инсулинорезистентности за счет снижения фосфорилирования тирозина, инсулинового рецептора и субстрата инсулинового рецептора первого типа в мышечной ткани и в абдоминальной жировой ткани. Уровень ФНОα у больных ожирением повышен в плазме крови и абдоминальной жировой клетчатке. Установлено, что при снижении массы тела уменьшается и его концентрация. Выявлено, что повышение уровня ФНОα положительно коррелирует с концентрацией других маркеров инсулинорезистентности. Введение ингибитора ФНОα пациентам с СД2 и с ожирением приводит к падению уровня других маркеров воспаления, что, однако, не сопровождается уменьшением инсулинорезистентности [12, 19]. В то же время, длительное лечение больных с метаболическим синдромом препаратами антиФНОα приводило к снижению уровня глюкозы в плазме крови, а также повышало уровень адипонектина, что подтверждает участие ФНОα в развитии связанной с ожирением инсулинорезистентности у человека [20, 26].
В процессах неспецифического и специфического иммунитета участвует белок хемерин. Первоначально было установлено участие хемерина в стимуляции хемотаксиса макрофагов через связывание его с хемокиноподобным рецептором 1. Впоследствии была обнаружена повышенная экспрессия хемерина и соответствующего рецептора белой жировой ткани в процессе адипогенеза. Блокада гена рецептора хемерина у мышей приводит к резкому снижению потребления пищи, к похуданию и истощению жировой прослойки. Учитывая хемоаттрактантные свойства хемерина, логично предположить, что этот хемокин участвует в свойственном для абдоминальной жировой ткани воспалении при ожирении. Продукцию хемерина адипоцитами повышает рекомбинантный ФНОα, что также свидетельствует об участии этого белка в воспалительном каскаде реакций при ожирении. Установлено, что хемерин модулирует экспрессию специфичных для адипоцитов генов, отвечающих за метаболизм глюкозы и липидов. Клинические исследования показали, что уровень хемерина в сыворотке крови коррелирует с ИМТ, количеством триглицеридов и показателями артериального давления у здоровых добровольцев. Кроме того, у взрослых пациентов с ожирением и метаболическим синдромом определяется повышенный уровень хемерина, что ассоциировано с такими факторами риска ССЗ, как гипергликемия, дислипидемия, артериальная гипертензия, ишемия сердечной мышцы. Согласно результатам проведенных исследований, было предложено использовать хемерин в качестве биомаркера инсулинорезистентности у здоровых добровольцев без явных метаболических расстройств [21, 22]. Уровень хемерина является независимым предиктором повышения уровня СРБ и лейкоцитов, а также ИМТ. Был сделан вывод о том, что хемерин можно рассматривать в качестве маркера, характеризующего связь между развитием жировой клетчатки и ранним развитием атеросклероза у детей [18, 23].
Заключение
Адипокины представляют собой разнородную группу веществ, в основном секретируемых абдоминальной жировой тканью. Некоторые адипокины образуются в других тканях организма, но опосредованно влияют на развитие и функционирование жировой клетчатки. Изучение влияния адипокинов на патогенез ожирения и связанных с ним ССЗ и СД2 может служить предиктором ранней диагностики, профилактики и лечения вышеуказанных заболеваний. Известно, что изменение концентрации различных адипокинов влияет на характер возникновения и течение провоспалительных или противовоспалительных реакций. Продукция большинства медиаторов воспаления, таких как ФНОα, ИЛ-6, при ожирении повышается и способствует прогрессированию самого заболевания и связанных с ожирением метаболических расстройств. В то же время роль этих маркеров при СД и при ССЗ полностью не ясна.
С другой стороны, количество противовоспалительных адипокинов, таких как адипонектин и оментин, которые повышают чувствительность тканей к инсулину и оказывают протективное действие в отношении эндотелия, тем самым препятствуя развитию атеросклероза и других негативных последствий ожирения, существенно меньшее. Очевидно, что необходимо проведение дополнительных экспериментальных и клинических исследований, которые позволят определить место существующих и вновь открытых биомаркеров в диагностическом алгоритме при ожирении и сопутствующих заболеваниях.
Литература
1. Дедов И.И. Ожирение и нарушения липидного обмена : монография. М. : МИА, 2011. С. 53-57.
2. Flegal K.M., Ogden C.L., Yanovski J.A. et al. High adiposity and high body mass index-for-age in us children and adolescents overall and by race-ethnic group // Am. J. Clin. Nutr. 2011. Vol. 91, N 4. P. 1020-1026.
3. Witberg G., Ayers C.R., Turer A.T., Lev E. et al. Relation of adiponectin to all-cause mortality, cardiovascular mortality, and major adverse cardiovascular events (from the Dallas Heart Study) // Am. J. Cardiol. 2016. Vol. 117, N 4. P. 574-579.
4. Zaidi S.I., Shirwany T.A. Relationship of serum resistin with insulin resistance and obesity // J. Ayub Med. Coll. Abbottabad (Pakistan). 2015. Vol. 27, N 3. P. 54-58.
5. Choi K.M. The Impact of Organokines on Insulin Resistance, Inflammation, and Atherosclerosis // Endocrinol. Metab. (Seoul). 2016. Vol. 31, N 1. P. 151-154.
6. Hsieh C.J., Wang P.W., Chen T.Y. The relationship between regional abdominal fat distribution and both insulin resistance and subclinical chronic inflammation in non-diabetic adults // Diabetol. Metab. Syndr. 2014. Vol. 6, N 1. P. 49.
7. Seven E. Overweight, hypertension and cardiovascular disease: focus on adipocytokines, insulin, weight changes and natriuretic peptides // Dan. Med. J. 2015. Vol. 62, N 11. P. 91-97.
8. Bluher M. The distinction of metabolically "healthy" from "unhealthy" obese individuals // Curr. Opin. Lipidol. 2014. Vol. 21, N 1. P. 38-43.
9. Плетень А.П., Михеев Р.К. Биохимические маркеры в патогенезе ожирения (обзор) : сб. ст. Междунар. науч.-практ. конф. Казань : Аэтерна, 2015. С. 45-47.
10. Fasshauer M., Bluher M. Adipokines in health and disease // Trends Pharmacol. Sci. 2015. Vol. 36, N 7. P. 461-470.
11. Pramanik S., Rathwa N., Patel R., Ramachandran A.V. et al. Treatment avenues for type 2 diabetes and current perspectives on adipo-kines // Curr. Diabetes Rev. 2017. [Epub ahead of print] 12. Beltowski J. Role of leptin in blood pressure regulation and arterial hypertension // J. Hypertens. 2008. Vol. 24, N 5. P. 789-801.
13. Oh K.J., Lee D.S., Kim W.K., Han B.S. et al. Metabolic adaptation in obesity and type II diabetes: myokines, adipokines and hepatokines // Int. J. Mol. Sci. 2016 Dec 22. Vol. 18, N 1. pii: E8. doi: 10.3390/ijms18010008
14. Dedoussis G.V., Kapiri A., Samara A. et al. Visfatin: the link between inflammation and childhood obesity // Diabetes Care. 2009. Vol. 32, N 6. P. 71.
15. Dominguez H., Storgaard H., Rask-Madsen C. et al. Metabolic and vascular effects of tumor necrosis factor-alpha blockade with etanercept in obese patients with type 2 diabetes // J. Vasc. Res. 2008. Vol. 42, N 6. P. 517-525.
16. Enriori P.J., Evans A.E., Sinnayah P. et al. Leptin resistance and obesity // Obesity (Silver Spring). 2008. Vol. 14, N S5. P. 254S-258S.
17. Formoso G., Taraborrelli M., Guagnano M.T. et al. Magnetic resonance imaging determined visceral fat reduction associates with enhanced Il-10 plasma levels in calorie restricted obese subjects // PLoS One. 2012. Vol. 7, N 12. P. 52.
18. Juge-Aubry C.E., Henrichot E., Meier C.A. Adipose tissue: a regulator of inflammation // Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 2005. Vol. 19, N 4. P. 547-566.
19. Kang E.S., Magkos F., Sienkiewicz E. et al. Circulating vaspin and visfatin are not affected by acute or chronic energy deficiency or leptin administration in humans // Eur. J. Endocrinol. 2005. Vol. 164, N 6. P. 911-917.
20. Katsareli E.A., Dedoussis G.V. Biomarkers in the field of obesity and its related comorbidities // Expert Opin. Ther. Targets. 2014. Vol. 18, N 4. P. 385-401.
21. Landgraf K., Friebe D., Ullrich T. et al. Chemerin as a mediator between obesity and vascular inflammation in children // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2012. Vol. 97, N 4. P. E556-E564.
22. Matias I., Gatta-Cherifi B., Tabarin A. et al. Endocannabinoids measurement in human saliva as potential biomarker of obesity // PLoS One. 2012. Vol. 7, N 7. P. 399.
23. Norata G.D., Ongari M., Garlaschelli K. et al. Plasma resistin levels correlate with determinants of the metabolic syndrome // Eur. J. Endocrinol. 2007. Vol. 156, N 2. P. 279-284.
24. Ouwens D. M., Bekaert M., Lapauw B. et al. Chemerin as bio-marker for insulin sensitivity in males without typical characteristics of metabolic syndrome // Arch. Physiol. Biochem. 2007. Vol. 118, N 3. P. 135-138.
25. Prats-Puig A., Bassols J., Bargallo E. et al. Toward an early marker of metabolic dysfunction: omentin-1 in prepubertal children // Obesity (Silver Spring). 2011. Vol. 19, N 9. P. 1905-1907.
26. Qu H., Deng H., Hu Z. Plasma progranulin concentrations are increased in patients with type 2 diabetes and obesity and correlated with insulin resistance // Mediators Inflamm. 2013. Article ID 360190.
27. Rajala M.W., Qi Y., Patel H.R. et al. Regulation of resistin expression and circulating levels in obesity, diabetes, and fasting // Diabetes. 2014. Vol. 53, N 7. P. 1671-1679.
28. Ramanjaneya M., Chen J., Brown J.E. et al. Identification of nesfatin-1 in human and murine adipose tissue: a novel depot-specific adipokine with increased levels in obesity // Endocrinology. 2014. Vol. 15, N 7. P. 3169-3180.
29. Stanley T.L., Zanni M.V., Johnsen S. et al. TNF-alpha antagonism with etanercept decreases glucose and increases the proportion of high molecular weight adiponectin in obese subjects with features of the metabolic syndrome // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2011. Vol. 96, N 1. P. E146-E150.
30. Taskesen D., Kirel B., Us T. Serum visfatin levels, adiposity and glucose metabolism in obese adolescents // J. Clin. Res. Pediatr. Endocrinol. 2012. Vol. 4, N 2. P. 76-81.
31. Танянский Д.А., Фирова Э.М. и др. Адипокины в патогенезе атерогенной дислипидемии при метаболическом синдроме // Мед. акад. журн. 2008. Т. 1, № 2. С. 78-80.
32. Бояринова М.А., Ротарь О.П., Кондради А.О. Адипокины и кардиометаболический синдром // Артериал. гипертензия. 2014. Т. 20, № 5. С. 423-426.
33. Чучелина О.А. Адипокины жировой ткани и их роль в прогрессировании патологии почек // Междунар. мед. журн. 2015. № 2. С. 25-27.
34. Сметнев С.А., Мешков А.Н. Адипокины и кардиометаболический синдром // Рационал. фармакотер. в кардиологии. 2015. Т. 11, № 5. С. 525-528.
35. Минеев В.Н., Лалаева Т.М., Кузьмина А.А. Ассоциация апелина-12, адипонектина, лептина и резистина при аллергической бронхиальной астме - использование интегральных индексов // Иммунопатология, аллергология, инфектология. 2015. № 1. С. 30-34.
36. Kazumi Т., Kawaguchi A., Sakai K. et al. Young men with high-normal blood pressure have lower serum adiponectin, smaller LDL size, and higher elevated heart rate than those with optimal blood pressure // Diabetes Care. 2002. Vol. 25, N 6. P. 971-976.
37. Allison M.A., Ix J.H., Morgan C. et al. Higher leptin is associated with hypertension: the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis // J. Hum. Hypertens. 2013. Vol. 27. P. 617-622.
38. Vadacca M. Leptin, adiponectin and vascular stiffness parameters in women with systemic lupus erythematosus // Intern. Emerg. Med. 2013. Vol. 8. P. 705-712.
39. Xydakis A.M., Case C.C., Jones P.H. et al. Adiponectin and metabolic syndrome in obese individuals: the impact of rapid weight lose the rough caloric restriction // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2012. Vol. 89, N 6. P. 2697-2703.
40. Mantovani R.M., Rocha N.P., Magalh^es D.M., Barbosa I.G., Silva A.C. Early changes in adipokines from overweight to obesity in children and adolescents // J. Pediatr. (Rio J.). 2016. P. 236-238.
41. Pala L., Monami M., Ciani S. et al. Adipokines as possible new predictors of cardiovascular diseases: a case control study // J. Nutr. Metab. 2012. Article ID 253428.
42. Wu Z.J., Cheng Y.J, Gu W.J., Aung L.H. Adiponectin is associated with increased mortality in patients with already established cardiovascular disease: A systematic review and metaanalysis // Metab. Clin. Exp. 2014. Vol. 63, N 9. P. 1157-1166.
43. Новгородцева Т.П., Караман Ю.К., Жукова Н.В. Влияние высокожирового рациона на состав жирных кислот липидов плазмы и эритроцитов крови крыс // Вопр. питания. 2011. Т. 80, № 4. С. 19-24.