Серьезную социально-медицинскую проблему составляет состояние здоровья детей, оставшихся без попечения родителей. Так, среди них доля здоровых и практически здоровых составляет лишь 38,1%, что вдвое ниже общепопуляционных значений [1].
Нарушения пищевого поведения рассматриваются как один из видов патологической адаптации. Психотравмирующие события детства в 4-6 раз повышают риск развития ожирения во взрослом возрасте. У детей, перенесших психологическое и физическое насилие или его угрозу, риск ожирения возрастает в 2 раза.
В анамнезе у лиц с ожирением часто отмечается ранняя потеря или алкоголизм родителей [2]. В свою очередь, нарушения пищевого поведения являются факторами риска развития метаболического синдрома [3].
Адипокины, выделяемые жировой тканью, играют ключевую роль в регуляции обменных процессов как в физиологических условиях, так и при ряде заболеваний [4]. Так, уровень лептина в крови коррелирует с массой тела и количеством жировой ткани, и его низкий уровень характерен для детей с нутритивным дефицитом [5]. Изменения продукции адипонектина и резистина связаны с патогенезом инсулинорезистентности [4]. Апелин тормозит адипогенез в преадипоцитах [6] и в то же время является фактором, предотвращающим развитие гипертрофии миокарда и его сократительной дисфункции [7]. В миокарде и в скелетных мышцах экспрессируется миокин миостатин, который ингибирует миогенез и, в свою очередь, может активировать адипогенез в мезенхимальных стволовых клетках [8, 9]. Известно также, что миостатин активирует процессы фиброза и ингибирует процессы остеогенеза [10]. Учитывая тесную взаимосвязь регуляции развития костно-мышечной системы и жировой ткани, представляется актуальным выявить взаимосвязь между показателями инсулинорезистентности и особенностями метаболизма мезенхимальных тканей у детей, оставшихся без попечения родителей.
Целью исследования стало изучение особенностей показателей инсулинорезистентности, уровней адипокинов, миокинов и метаболитов коллагена I типа у детей, находящихся в детских домах (ДД) и социально-реабилитационных центрах (СРЦ).
Материал и методы
В исследовании, с согласия законных представителей, приняли участие 69 детей в возрасте 7-12 лет, проживающих в Ростовской области. В исследование не вошли дети с ожирением и избыточной массой тела Все дети были распределены на 3 группы: 1-я группа (1-я основная) -20 детей, находящихся в СРЦ, 2-я группа (2-я основная) -16 детей, проживающих в ДД и 3-я группа (контрольная) - 33 ребенка 1-2-й групп здоровья из благополучных семей. Средняя длительность пребывания детей в СРЦ составила 1,0 (0,5-2,5) мес, в ДД - 38 (22-44) мес. Исследуемые группы были сопоставимы по возрасту и полу.
У всех детей в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа (ИФА) определяли содержание продуктов дифференцировки мезенхимальных тканей: лептина (Leptin ELISA, DBC, Канада), адипонектина (Human Adiponectin ELISA, BioVendor, США), резистина (Human Resistin ELISA, BioVendor, США), апелина (Apelin-12, Phoenix Pharmaceuticals, США), миостатина (Myostatin ELISA, BioVendor, США), метаболитов коллагена - пропептида С-конца коллагена CICP (CICP ELISA Kit, BCM Diagnostics, США), C-концевого тело-пептида коллагена I типа - CrossLaps (CrossLaps ELISA, BioVendor, США). Для оценки гормональной регуляции метаболических процессов у всех участников исследования в сыворотке крови определяли содержание глюкозы глюкозооксидазным методом, а также инсулина (DRG Insulin ELISA, США) и кортизола (Стероид ИФА-кортизол, "Алкор Био", Россия) методом ИФА. Индекс инсулинорезистентности (Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance - HOMA-IR) рассчитывали по формуле:
HOMA-IR = глюкоза натощак (ммоль/л) x инсулин натощак (мкЕд/мл) / 22,5.
Исследуемые антропометрические показатели включали рост, массу тела, окружность груди, индекс массы тела (ИМТ).
Статистическую обработку данных выполняли с помощью пакета прикладных программ Статистика (StatSoft Inc., США, версия 6.1). Для оценки статистической значимости различий между изучаемыми группами детей использовали критерий Манна-Уитни и дисперсионный анализ Краскела-Уоллиса с дальнейшим анализом методом множественных парных сравнений. Корреляционный анализ проводили с использованием непараметрического критерия Спирмена.
Результаты и обсуждение
Результаты исследования показывают, что дети, находящиеся в СРЦ и ДД, характеризуются статистически значимо более низкими антропометрическими показателями по сравнению с детьми из благополучных семей (табл. 1).
)
Особенно низкие показатели отмечены у детей из 1-й группы, которые в среднем достоверно отставали от сверстников контрольной группы в росте, массе тела, окружности груди, ИМТ.
В группе детей из ДД антропометрические показатели приближались к таковым контрольной группы. Различия в показателях роста, массы тела, окружности груди в сравнении с детьми контрольной группы не достигали уровня статистической значимости. Вместе с тем сохранялось выраженное достоверное снижение ИМТ.
Анализ показателей гормональной регуляции и инсулинорезистентности показал, что дети из группы СРЦ характеризовались достоверно более высокими показателями уровня глюкозы в крови и индекса инсулинорезистентности HOMA-IR по сравнению с контрольной группой (табл. 2).
)
При этом следует обратить внимание, что значение HOMA-IR у детей 1-й основной группы (СРЦ) был выше порогового значения инсулинорезистентности, определенного в популяционных исследованиях [11]. Как правило, повышенный индекс HOMA-IR выявляется у детей с ожирением и сочетается с повышением уровней триглицеридов, общего холестерина и холестерина липопротеинов низкой плотности в плазме крови. В связи с этим HOMA-IR у детей имеет высокую прогностическую значимость как предиктор метаболического синдрома [12]. Однако и при отсутствии ожирения подростки с повышенными значениями HOMA-IR характеризуются наличием риска сердечно-сосудистых заболеваний вследствие повышенного систолического давления и снижения холестерина липопротеинов высокой плотности [13].
Учитывая социально-психологический анамнез детей из СРЦ и выявленный высокий уровень кортизола (р=0,07), являющегося контринсулярным гормоном, можно предположить, что повышенный индекс инсулинорезистентности HOMA-IR отчасти связан с воздействием контринсулярных гормонов стресса. Развитие выраженной инсулинорезистентности тормозит процессы использования глюкозы тканями, при этом высокий уровень кортизола стимулирует мобилизацию субстратов, необходимых для обеспечения энергетических потребностей организма в состоянии стресса.
Совершенно другое соотношение показателей гормонального профиля и инсулинорезистентности наблюдается в группе детей из ДД. Уровень кортизола у них был статистически значимо ниже по сравнению с детьми из СРЦ и соответствовал показателю контрольной группы. По-видимому, это связано с постепенной адаптацией организма.
В группе детей из ДД наблюдалось значительное повышение чувствительности к инсулину, о чем свидетельствует более чем двукратное снижение концентрации инсулина в крови и индекса HOMA-IR по сравнению как с детьми из 1-й основной группы, так и из контрольной группы. Таким образом, по-видимому, у детей из ДД создаются регуляторные настройки для усиленного депонирования нутриентов, вероятно, с целью компенсации сниженной массы тела и в ряде случаев перенесенного ранее "голодного периода", предшествовавшего их попаданию в ДД. Вместе с тем у детей компенсаторный рост в ряде случаев таит опасность формирования ожирения и метаболического синдрома [14].
Исследование уровня адипокинов показало, что у детей из СРЦ и ДД происходят значительные изменения эндокринной активности жировой и мышечной тканей (табл. 3).
)
Так, группа детей из СРЦ характеризовалась значительно более низким по сравнению с контрольной группой уровнем лептина - адипокина, обладающего липостатическим действием и снижающим инсулиносенситивность. Низкий уровень лептина у детей данной группы, по-видимому, связан с невысоким содержанием жировой ткани и согласуется с антропометрическими данными.
Также обращает на себя внимание высокий уровень апелина у детей 1-й группы (из СРЦ). Вероятно, адипогенез у детей данной группы затормозился на уровне преадипоцитов вследствие стресса, дефицита нутриентов и развития инсулинорезистентности. Кроме того, известно, что апелин-13 повышает уровень внутриклеточной транслоказы ABCA-1 [15], необходимой для мобилизации холестерина и формирования липопротеинов высокой плотности. Вместе с тем известно, что апелин подавляет секрецию инсулина, восстанавливает инсулиносенситивность либо позволяет оптимизировать метаболизм в условиях развившейся инсулинорезистентности. Это происходит за счет того, что апелин активирует митохондриогенез, процессы окислительного фосфорилирования, β-окисления жирных кислот, синтез разобщающих митохондриальных белков UCP1 и UCP3 через AMPK-зависимую активацию ряда транскрипционных факторов, таких как PGC1a, NRF-1, TFAM [16], переключая метаболизм с глюкозы на жирные кислоты и активируя термогенез. Учитывая и то, что апелин может препятствовать развитию гипертрофии миокарда и его сократительной дисфункции [7], повышение апелина у детей из СРЦ можно рассматривать как фактор адаптации, направленный на мобилизацию липидов и кардиопротекцию в условиях стресса.
Известно также, что в гипоталамусе уровень апелина коррелирует с анорексигенным фактором проопиомеланокортином, показана положительная взаимосвязь апелина с адренокортикотропной и опиоидной системами [17], что подтверждается в нашем исследовании высоким уровнем кортизола.
Обращает на себя внимание статистически значимое повышение у детей из СРЦ уровня миостатина, который, как известно, подавляет рост и дифференцировку миобластов и активирует протеосомную деградацию саркоплазматических белков в скелетных мышцах и в миокарде, а также ингибирует процессы остеогенеза [8, 10]. Увеличение содержания миостатина у детей из СРЦ может, таким образом, быть ассоциировано с нарушением миогенной дифференцировки, развития скелетных мышц и миокарда, дисрегуляцией процессов формирования костной ткани.
Несколько иной адипокиновый профиль был выявлен в группе детей из ДД. У детей этой группы еще более снижен уровень лептина и статистически значимо снижена концентрация резистина, что, вероятно, и является причиной развития высокой сенситивности к инсулину. По-видимому, у детей этой группы в условиях нормализации режима питания снимаются отрицательные эффекты лептина в отношении липо- и адипогенеза, их организм готов депонировать энергетические субстраты в большем количестве, чтобы компенсировать дефицит нутриентов в анамнезе. Компенсация эта еще не полная, о чем свидетельствует высокий уровень апелина (продуцируемого преадипоцитами) и сниженный ИМТ.
Следует отметить сохраняющийся у этих детей высокий уровень миостатина, свидетельствующий об отставании восстановления миогенеза.
Учитывая данные о влиянии адипокинов и миокинов на костную ткань, нами исследовано содержание продуктов синтеза и деградации коллагена I типа, являющихся показателями остеогенной дифференцировки и остеопороза. Результаты показали, что у детей, оставшихся без попечения родителей, происходят изменения в обоих процессах (табл. 4).
У детей из 1-й группы (CРЦ) наблюдается повышение уровня C-концевого телопептида коллагена I типа (CrossLaps), что свидетельствует об активации процессов резорбции костной ткани. Еще более выраженные изменения в метаболизме костного коллагена отмечены в группе детей из ДД, у которых уровень CrossLaps статистически значимо превышал показатели как группы контроля, так и детей из СРЦ. Эти изменения наблюдались на фоне тенденции к снижению показателя синтеза коллагена - CICP. Эта картина вполне укладывается в современные представления о взаимосвязи остеопороза и саркопении [18].
Обобщая вышеизложенное, следует отметить, что у детей из СРЦ сниженные относительно благополучных сверстников показатели роста и массы тела сопровождались развитием выраженной инсулинорезистентности на фоне высокого уровня кортизола, апелина и миостатина, но низкого содержания лептина. Эти факторы приводят, по-видимому, к усилению мобилизации энергетических субстратов, связанному с состоянием стресса. Вместе с тем данные механизмы адаптации несут опасность развития сердечно-сосудистых осложнений.
При адаптации детей в условиях ДД в организме детей создаются регуляторные настройки для усиленного депонирования нутриентов. В результате наблюдается усиление роста на фоне значительного повышения сенситивности к инсулину. Это обусловлено, вероятно, низкими уровнями резистина и лептина. Вместе с тем опасность этого периода связана с сохраняющимся высоким уровнем миостатина, свидетельствующим о сохранении саркопении и риска развития сердечно-сосудистой патологии, а также нарастания признаков остеопороза.
Заключение
Особенности гормональной регуляции метаболических процессов, а также адипокиновый и миокиновый профили у детей, оставшихся без попечения родителей, отражают адаптационные сдвиги в условиях стресса с последующим формированием регуляторных настроек на компенсацию дефицита нутриентов. Вместе с тем данные механизмы адаптации могут нести опасность развития метаболических нарушений, что делает особенно актуальным профилактику расстройств пищевого поведения и формирование здорового образа жизни у таких детей.
Литература
1. Лысиков И.В. Научное обоснование информационного обеспечения диспансеризации по материалам детей, находящихся в трудной жизненной ситуации : автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 2013.
2. Rosmond R., Baghei F., Holm G., Bjorntorp P. Relationships between personality disorders and anthropometry, hormones and metabolism in women // J. Endocrinol. Invest. 2001. Vol. 24, N 3. P. 159-165.
3. Алексеева Н.С. Значение питания в формировании компонентов метаболического синдрома // Вопр. питания. 2014. Т. 83, № S3. С. 107.
4. Cao H. Adipocytokines in obesity and metabolic disease // J. Endocrinol. 2014. Vol. 220. P. T47-T59.
5. Miller R., Tanofsky-Kraff M., Shomaker L.B. et al. Serum leptin and loss of control eating in children and adolescents // Int. J. Obes. (Lond.). 2014. Vol. 38, N 3. P. 397-403.
6. Than A., Cheng Y., Foh L.C. et al.. Apelin inhibits adipogenesis and lipolysis through distinct molecular pathways // Mol. Cell. Endocrinol. 2012. Vol. 362, N 1-2. P. 227-241.
7. Ceylan-Isik A.F., Kandadi M.R., Xu X. et al. Apelin administration ameliorates high fat diet-induced cardiac hypertrophy and contractile dysfunction // J. Mol. Cell. Cardiol. 2013. Vol. 63. P. 4-13.
8. Rodgers B.D., Interlichia J.P., Garikipati D.K. et al. Myostatin represses physiological hypertrophy of the heart and excitation-contraction coupling // J. Physiol. 2009. Vol. 281. P. 4873-4886.
9. Artaza J.N., Bhasin S., Magee T.R. et al. Myostatin inhibits myogenesis and promotes adipogenesis in C3H 10T(1/2) mesenchymal multipotent cells // Endocrinology. 2005. Vol. 146, N 8. P. 3547-3557.
10. Elkasrawy M., Immel D., Wen X., Liu X. et al. Immunolocalization of myostatin (GDF-8) following musculoskeletal injury and the effects of exogenous myostatin on muscle and bone healing // J. Histochem. Cytochem. 2012. Vol. 60. P. 22-30.
11. Peplies J., Jimйnez-Pavуn D., Savva S.C. et al. Percentiles of fasting serum insulin, glucose, HbA1c and HOMA-IR in pre-pubertal normal weight European children from the IDEFICS cohort // Int. J. Obes. 2014. Vol. 38. P. S39-S47.
12. Romualdo M. C., de Nуbrega F.J., Escrivao M.A. Insulin resistance in obese children and adolescents // J. de Pediatr. 2014. Vol. 90, N 6. P. 600-607.
13. Baba R., Koketsu M., Nagashima M. et al. Role of insulin resistance in non-obese adolescents // Nagoya J. Med. Sci. 2010. Vol. 72. P. 161-166.
14. Киосов А.Ф. Вопросы оценки постнатального роста недоношенных детей // Вопр. соврем. педиатрии. 2013. Т. 12, № 6. С. 109-112.
15. Liu X.Y., Lu Q., Ouyang X.P., Tang S.L. et al. Apelin-13 increases expression of ATP-binding cassette transporter A1 via activating protein kinase C a signaling in THP-1 macrophage derived foam cells // Atherosclerosis. 2013. Vol. 226, N 2. P. 398-407.
16. Castan-Laurel I., Dray C., Knauf C. et al. Apelin, a promising target for type 2 diabetes treatment? // Trends Endocrinol. Metab. 2012. Vol. 23, N 5. P. 234-241.
17. Lv S., Qin Y.J., Wang H.T. et al. Centrally administered apelin-13 induces depression-like behavior in mice // Brain Res. Bull. 2012. Vol. 88, N 6. P. 574- 580.
18. Karasik D., Kiel D.P. Evidence for pleiotropic factors in genetics of the musculoskeletal system // Bone. 2010. Vol. 46, N 5. P. 1226-1237.