The role of a nutritional factor in the development of obstetric and perinatal pathology in obese women

• Chabanova N.B.
• Mataev S.I.
• Tatiana N. Vasilkova
• Tatyana P. Shevlyukova
• Troshina I.A.

AbstractThe review presents the literature data on the effect of the nutrition of women on the course of pregnancy and the condition of a fetus. The mother's body during pregnancy is the only source of nutrients for a developing fetus. The woman's nutrition before and during pregnancy affects not only her own health and the development of a fetus, but can also results in the risk of non-infectious diseases and obesity among their children throughout their lives. The data on the effect of poor nutrition of a woman in a pregravidal period on pregnancy and the health of a future child have been presented. This is especially important for pregnant women with obesity because metabolic disorders they have are aggravated by poor nutrition. It has been shown that the lack or excess of nutrients in the presence of maternal obesity contributes to the development of gestational complications and programs the development of metabolic disorders in children.

Keywords:nutrition, obesity, pregnancy, programming of metabolism, obstetric complications, perinatal pathology

Питание - один из важнейших факторов, определяю­щих здоровье населения. Сбалансированное пита­ние обеспечивает нормальный рост и развитие детей, способствует профилактике заболеваний, продлению жизни и повышению работоспособности людей, создает условия для их адекватной адаптации к окружающей среде [1].

Значение полноценного питания беременной для бла­гоприятного течения беременности, родов, развития плода и новорожденного доказано многочисленными клиническими исследованиями [2]. Организм матери является средой для развивающегося плода и оказы­вает первостепенное влияние на становление всех его жизненно важных функций. Обеспеченность организма женщины всеми необходимыми нутриентами, витами­нами и минеральными веществами - бесспорный фак­тор, способствующий наступлению желанной беремен­ности, ее физиологическому течению и нормальному развитию плода [3-7].

В настоящее время накоплено достаточно научного материала, достоверно подтверждающего, что на­ибольшую роль в обеспечении возможности жизни и развития, защиты от врожденных аномалий, сниже­ния риска неполноценного развития и последующего нездоровья ребенка имеет правильное питание жен­щины в период беременности, а также при подготовке к ней [5-11]. Связь внутриутробного питания плода с исходным состоянием питания матери до зачатия носит исключительно тесный характер при очень не­простых взаимоотношениях. Так, если раньше была широко распространена точка зрения о естественном "паразитизме" плода, его способности только брать все необходимые нутриенты от матери, независимо от ее характера питания, то сегодня накоплено много фактов, позволяющих ограничить роль простого паразитизма. В условиях неблагоприятной пищевой ситуации ор­ганизм женщины способен включать мощные ме­ханизмы самосохранения. Очевидно, что с позиций биологической целесообразности приоритет выжива­ния матери является рациональным элементом эво­люции. Однако все сказанное только подтверждает исключительную значимость сбалансированного и рационального питания женщины именно в период преконцепции [12].

Последние открытия генетики четко показали, что на экспрессию генов могут оказывать влияние пище­вые вещества. Нутриентрегулируемые гены способны программировать качество предстоящей жизни [10].

Исследования последних 20 лет, связанные с про­блемами пищевой коррекции недостаточного или не­сбалансированного питания в период преконцепции, показывают, что сила ее влияния значительно выше генетических факторов и даже активных химико-фар­мацевтических воздействий [12]. В этом заключается сущность процесса эпигенетического метаболического программирования, когда под воздействием алимен­тарных факторов изменяется функция отдельных генов, приводя к изменениям метаболизма и способствуя передаче запрограммированного ожирения из поколе­ния в поколение. Так, например, при множественном дефиците макро- и микронутриентов, плацентарной недостаточности и гипоксии адипоциты плода претер­певают процесс эпигенетического программирования в виде усиления адипогенеза путем повышенной экс­прессии рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPARγ), в том числе в неадипогенных клетках, что способствует их трансформации в зрелые адипоциты [13]. Повышенный синтез жирных кислот, усиленную пролиферацию и дифференцировку преадипоцитов удалось обнаружить сразу после рождения детей с синдромом задержки роста плода (СЗРП) [14]. При этом недостаточное питание матери приводит к адаптации метаболизма плода к бедной нутриционной внутриматочной среде и формированию "экономного" фенотипа с целью сохранения энергии и выживания в послеродовом периоде. Это подтверждает гипотезу о том, что истоки развития хронических неинфекцион­ных заболеваний в зрелом возрасте следует искать во внутриутробном периоде [15].

Серьезной проблемой всех развитых стран является ожирение у женщин фертильного возраста. Ожирение в период беременности увеличивает риск невынаши­вания, преэклампсии (ПЭ), эклампсии и гестационного сахарного диабета [16, 17]. Эти осложнения увеличи­вают, в свою очередь, риск неблагоприятного програм­мирования метаболизма плода с развитием избыточной жировой ткани и снижением чувствительности к инсу­лину [18]. Ожирение и избыточное питание беременной женщины увеличивают уровни глюкозы и инсулина у плода, далее увеличиваются синтез лептина и его секреция адипоцитами плода, что, в свою очередь, еще больше повышает уровни глюкозы, инсулина, лептина и модулирует метаболический ответ нейронов гипотала­муса с развитием макросомии плода и новорожденного и программирует рост индекса массы тела (ИМТ) у по­томства [19, 20]. Дополнительный вклад в программирование метаболизма плода и новорожденного привносят нарушение липидного обмена и другие метаболические нарушения, присущие ожирению.

Стремительный рост метаболических заболеваний во всем мире привел ученых к попытке объяснить патоге­нетические механизмы, лежащие в основе способности материнского ожирения и переедания во время бере­менности программировать повышенный риск развития ожирения у потомства. На сегодняшний день известно, что состав кишечной микробиоты (КМ) в значитель­ной степени обусловливает здоровье человека: мик­робные сообщества во многом определяют иммунный ответ и влияют на устойчивость к патогенам, участвуют в обмене практически всех макро- и микронутриентов [21-23]. В свою очередь состояние здоровья макроорга­низма, его питание и окружающая среда также влияют на состав микрофлоры кишечника.

Механизмы фетального программирования, помимо метаболических нарушений, включают формирование микробиома в первые 1000 дней жизни, в том числе и во внутриутробном периоде [24]. Многочисленные исследо­вания показали, что процесс формирования КМ ребенка в антенатальном периоде и в первый год жизни играет ключевую роль в программировании его метаболичес­кого здоровья [20, 25, 26].

Получены данные, подтверждающие, что КМ не только участвует в метаболизме всех без исключения макро-и микронутриентов, но и регулирует его. Так, в экспе­риментальном исследовании показано, что на фоне из­менения состава микрофлоры кишечника беременных крыс с помощью пробиотиков снижение степени ожире­ния коррелирует с уменьшением потребления энергии, гестационной прибавки массы тела и предотвращает развитие ожирения у потомства [27].

В литературе приводится достаточно большое коли­чество данных, подтверждающих роль КМ в эпигенети­ческих механизмах метаболического программирования при ожирении у беременных. Доказано влияние бакте­рий на метагеном человека через регуляцию экспрессии генов, что позволило сформировать представление о программирующем влиянии кишечной микробиоты на метаболизм человека [28, 29].

Наиболее хорошо изученными к настоящему времени механизмами эпигенетического программирования яв­ляются метилирование ДНК, действие микроРНК (мРНК) и модификация гистона. Ряд макро- и микронутриентов могут изменять траекторию метаболизма, влияя на про­цессы программирования. К ним относятся фолиевая кислота, цинк, холин, витамины В₆ и В₁₂. Эти микронутриенты напрямую связаны с процессами метилирования ДНК и изменением функции гена [30].

Метаболиты кишечной микрофлоры путем моди­фикации гистонов и метилирования ДНК влияют на состояние хроматина и, следовательно, на реализа­цию генетической информации и здоровье человека. Полезные и негативные последствия этих взаимо­действий для эпигенома и последующего состояния здоровья организма человека продемонстрированы в исследованиях in vitro, а также активно изучаются воз­можности применения полученных знаний для перевода in vivo для профилактики хронических неинфекционных заболеваний и поддержания здоровья [29].

Ожирение и другие заболевания, связанные с пи­танием, могут модулироваться мРНК, поступающими в организм. Микроорганизмы, входящие в состав микробиоты органов и тканей человека, могут воздейство­вать на экспрессию генов посредством своих мРНК. Поскольку микрофлора во многом формируется за счет питания, алиментарные факторы можно рассматривать в качестве пускового механизма эпигенетического про­граммирования. мРНК играют ключевую роль в диффе­ренциации стволовых клеток в адипоциты [31].

Многочисленные данные о влиянии микробиоты на уровне гормонального ответа позволили сформиро­вать представление о том, что кишечная микробиота является, по сути, "виртуальным эндокринным органом" [32]. Вырабатываемые кишечной микрофло­рой биологически активные вещества, обладающие свойствами нейромедиаторов, оказывают влияние да­леко за пределы желудочно-кишечного тракта [33]. Так, Lactobacillus rhamnosus PL60 вырабатывают конъюгированную форму линолевой кислоты, способствующую предотвращению ожирения. Метаболизм пребиотика инулина влияет на выработку таких гормонов и гормоноподобных веществ, как глюкагоноподобный пептид-1, пептид YY, грелин и лептин. В эксперименте варьиро­вание состава микробиоты приводило к изменению в плазме крови концентрации триптофана - предшест­венника серотонина, ключевого нейромедиатора веге­тативной и центральной нервной системы. Посредством неизвестных пока механизмов микробиота кишечника осуществляет контроль над гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системой [32].

Имеются данные, показывающие, что состав микробиоты определяет экспрессию генов, ответственных за регуляцию аппетита гипоталамусом, экспрессию генов сигнальных молекул в тонкой кишке, влияющих на ме­таболизм, а также генов, задействованных в липогенезе и метаболизме глюкозы, регуляции обмена адипоцитов и накоплении жировой ткани [28, 35, 36]. В результате была сформулирована современная научная гипотеза о том, что микробиоценоз управляет практически всеми процессами поддержания гомеостаза в нашем орга­низме [37].

Существует мнение, что наличие у беременной из­быточной массы тела и ожирения влияет на состав КМ и является фактором риска развития дефекта нервной трубки. Анализ пищевых рационов и биохимических показателей крови беременных с избыточной массой тела и ожирением выявляет тенденцию к сниженному потреблению пищевых волокон и повышенному по­треблению животного белка на фоне увеличения уровня триглицеридов (ТГ), общего холестерина и сниже­ния уровня фолиевой кислоты и железа в крови [38]. В литературе имеются сведения о положительной кор­реляции уровня бифидобактерий (ББ) с повышениемконцентрации фолиевой кислоты в плазме крови, это дает основания полагать, что именно ББ синтезируют и секретируют фолиевую кислоту. Возможно, уменьшение концентрации фолиевой кислоты в плазме крови жен­щин, страдающих ожирением, связано со снижением содержания бифидобактерий в КМ [39, 40].

В исследовании 2016 г. выявлена прямая корреляция между ИМТ матери и количеством ББ и стафилококков у новорожденного. Показано, что избыточная масса тела и ожирение матери влияют на композиционную структуру КМ у новорожденных в результате верти­кальной передачи микробиоты и/или их метаболитов во время беременности, родов и грудного вскармли­вания. Продемонстрированы данные об ассоциации между индуцированным материнским ожирением, дисбактериозом кишечника и риском избыточной массы тела ребенка. Кроме того, получены новые сведения о половом дисморфизме, свидетельствующие о боль­шей подверженности риску ожирения новорожденных мальчиков [25].

Тот факт, что состав КМ имеет свойство меняться в зависимости от характера питания, дает возмож­ность разрабатывать профилактические мероприятия, направленные на оздоровление кишечной микрофлоры, т.е. способствующие уменьшению риска заболеваний.

Бурный рост тканей, формирование систем плода тре­бует постоянного обеспечения его полным набором за­менимых и незаменимых аминокислот. Аминокислоты, являясь структурным компонентом белков и гормонов, осуществляют сигнальные функции, регулируют экс­прессию генов, фосфорилирование белков. Метаболиты аминокислот (к примеру, оксид азота, глутатион, таурин, тиреоидные гормоны, серотонин) в физиологических концентрациях участвуют в гомеостазе в организме, а такие аминокислоты, как гистидин, метионин, гли­цин, серин, - в синтезе дезоксирибонуклеиновой кис­лоты (ДНК), росте и развитии на клеточном уровне. Эти нутриенты регулируют образование S-аденозилме-тионина - основного донора метильных групп для ДНК и ДНК-метилтрансфераз. В фетальный период синтез белков зависит от правильного соотношения в пита­нии матери незаменимых и заменимых аминокислот. В период гестации аргинин увеличивает плацентар­ную васкуляризацию, эмбриональный, фетальный, нео-и постнатальный рост плода, ускоряет синтез бел­ков, позитивно влияет на снижение в плазме крови уровней глюкозы, гомоцистеина, асимметричного диметиларгинина, что в совокупности снижает риск раз­вития метаболического синдрома в постнатальном периоде. Доказан положительный эффект аргинина на синтез оксида азота, который, в свою очередь, улучшает кровоснабжение во время беременности. В эксперименте на овцах с ожирением показано, что введение в их рацион аргинина резко уменьшало со­держание липидов и концентрацию циркулирующего лептина, а в III триместре беременности увеличивало количество фетальной бурой жировой ткани. Ново­рожденные овцы были более выносливы к холоду, у них наблюдалась более активная терморегуляция. Эти наблюдения дают основания для разработки возмож­ного увеличения объема бурой жировой ткани у людей, количество которой резко снижается при ожирении. В то же время избыточное потребление аргинина приводит к изменению соотношения аминокислот в организме, что требует дальнейшего изучения, так как существует вероятность развития неконтролируемых последствий в метаболическом статусе. Глицин также играет важную роль в фетальном программировании. Концентрация глицина снижена при ожирении, в то время как в экспе­рименте на животных показано, что введение этой ами­нокислоты в пищу снижает массу белой жировой ткани, предупреждает развитие гипертензии после рождения и снижает развитие провоспалительных реакций [41].

Своевременное обеспечение организма женщины полноценным белком возможно только при условии включения в ее меню продуктов, содержащих белок, и прежде всего животного происхождения. Одной из причин перинатальной заболеваемости и смертности плода является недостаток белка в рационе питания матери [42, 43]. Опубликованы результаты большого числа наблюдений, свидетельствующих о том, что де­фицит энергии и белка в рационе беременной ведет к задержке роста плода и развитию внутриутробной гипотрофии. Однако необходимо учитывать, что недо­статочное снабжение белком плода может возникать только при выраженном дефиците белка в рационе ма­тери. Если же в питании матери имеется лишь неболь­шой недостаток белка, то плод получает достаточное количество этого макронутриента за счет расходования собственных белковых резервов матери [44].

Дефицит белка во внутриутробном периоде слу­жит причиной нарушения метилирования промоторов генов глюкокортикоидных, ангиотензиновых рецепто­ров, PPARγ. Исследование, проведенное на мышах с СЗРП [45], продемонстрировало, что дисрегулиро-вание метилирования цитозина в 1400 локусах у этих особей сопряжено с нарушениями васкуляризации и пролиферации островковых клеток, изменением сек­реции инсулина и апоптозом этих клеток, что служит патофизиологической основой развития метаболичес­ких нарушений, программирует дальнейшее развитие и прогрессирование метаболических заболеваний, таких как сахарный диабет, сердечно-сосудистые за­болевания. По результатам исследования K.D. Sinclair и соавт., у овец, перенесших во внутриутробном разви­тии недостаточность витаминов группы В и метионина, чаще развивались ожирение и артериальная гипертен-зия, но этот факт больше был характерен для мужских особей. В различных экспериментах на животных пока­зано влияние пищевого дефицита - в большей степени белковой недостаточности - в гестационном периоде на развитие артериальной гипертензии, гиперхолестерине-мии, дисфункции сосудов, ожирения, сахарного диабета 2 типа в дальнейшем [41].

В построении тканей плода активное участие при­нимают липиды. В организме они представляют собоймощные источники энергии, участвуют в передаче нерв­ных импульсов, являются компонентом клеточных мем­бран; необходимы для синтеза гормонов, ферментов, витаминов и других биологически активных веществ. Недостаточное поступление эссенциальных жирных кислот приводит к нарушению роста и миелинизации проводящих путей головного мозга, функций сетчатки со снижением остроты зрения, электрогенеза в мышце сердца с риском аритмий. Поэтому необходимо доста­точное поступление жиров, содержащих разнообразный набор насыщенных, мононасыщенных и полиненасы­щенных жирных кислот (ПНЖК) [46].

В последние годы накоплены многочисленные науч­ные данные о роли ПНЖК в профилактике акушерской и перинатальной патологии [47]. Являясь основными структурными и функциональными компонентами кле­точных мембран, ПНЖК обеспечивают микровязкость и проницаемость мембран. Длинноцепочечные незаме­нимые ПНЖК (ω-6 и ω-3) обеспечивают цитопротекторный эффект, необходимы для оптимального развития и функционирования органа зрения и нервной системы. Кроме того, ω-3 ПНЖК обеспечивают защиту от дейст­вия тератогенных веществ, способствуют торможению апоптоза, росту и дифференцировке клеток, обладают противовоспалительным и антиоксидантным действием [6, 48-51].

Исследования, посвященные изучению влияния ПНЖК на течение беременности, продемонстрировали эффек­тивность ω-3 жирных кислот в профилактике ПЭ [52, 53], привычного невынашивания, преждевременных родов [54-57], внутриутробной гипоксии, СЗРП [58], тромбофилических нарушений, плацентарной недостаточности [52, 59].

Известно, что в основе патогенеза ПЭ лежит теория генерализованного сосудистого спазма с развитием гипоксии тканей, нарушением баланса оксидантов и ан-тиоксидантов, что приводит к окислительному стрессу. Патогенетическими механизмами, объясняющими поло­жительное влияние ПНЖК на течение осложнений бе­ременности, в частности ПЭ, часто сопровождающейся плацентарной недостаточностью, гипоксией и СЗРП, яв­ляются повышение общей антиоксидантной активности сыворотки крови и ограничение процессов перекисного окисления липидов на фоне дополнительного приема ω-3 ПНЖК [6].

В эксперименте на животных продемонстрировано снижение риска макросомии на фоне приема ω-3 ПНЖК за счет ограничения гиперлипидемии и повышения антиоксидантного статуса [47]. В то же время высокое потребление ω-6 жирных кислот ассоциируется с не­благоприятным воздействием на регуляцию аппетита и энергетический метаболизм у потомства [60]. Кроме того, при достаточном потреблении беременными ω-3 и ω-6 ПНЖК снижается риск возникновения ожирения у детей [59].

В настоящее время большинство ученых приходит к мнению о том, что в основе патогенеза ПЭ лежит дис­функция эндотелия - генерализованный эндотелиоз, являющаяся результатом нарушения липидного обмена при ожирении. Известно, что у беременных с ожирением уровни ТГ, инсулина, лептина и глюкозы в крови выше, чем у беременных с нормальной массой тела. Избыточ­ное поступление с пищей жиров у женщин с ожирением вызывает повышение уровней ТГ, липопротеинов низкой и очень низкой плотности, приводит к усилению отложе­ния свободных жирных кислот в клетках. Сосудистые эндотелиальные повреждения в области спиральных артерий называют острым атерозом из-за присутствия нагруженных липидами макрофагов - "пенистых" кле­ток [61]. Эти изменения характерны для беременных с ожирением, являющимся благоприятным фоном для развития ПЭ [62]. Коррекция питания во II и в III триместрах приводит к снижению частоты ПЭ, анемии беременных, гестационной прибавки массы тела, преждевременных родов, аномалий родовой деятельности, кровотечений в послеродовом и раннем послеродовом периодах, час­тоты рождения детей с массой тела более 4000 г [63].

В последние годы получены экспериментальные данные, показывающие, что высокожировой рацион в период беременности программирует у плода про­лиферацию гипоталамических пептид-продуцирую-щих (галанин, энкефалин и др.) нейронов, которые увеличивают риск развития избыточной массы тела и ожирения [64]. Избыточное потребление насыщенных жиров во время беременности изменяет экспрессию генов гипоталамуса, ответственных за синтез орексигенных гормонов и их рецепторов (NPY, POMP и др.), регулирующих аппетит и энергетический обмен у по­томства [65]. По другим данным, избыточное питание во время беременности нарушает экспрессию генов, ответственных за продукцию рецепторов лептина, что приводит к лептинрезистентности у потомства [66].

Показано, что изменение экспрессии некоторых генов, регулирующих липидный и воспалительный ста­тус, может изменяться под воздействием жирнокислотного состава пищи [20]. В эксперименте на мышах продемонстрировано, что переедание жирной пищи ассоциировано с модификацией гистонов гена Рск1, что приводит к стимуляции процессов глюконеогенеза и увеличению концентрации глюкозы. На грызунах пока­зано, что высокожировой рацион уменьшает количество митохондриальной ДНК в печени и почках, снижает экс­прессию митохондриальных генов в аорте. Уменьшение митохондриальной ДНК ассоциировано с развитием жировой болезни печени, снижением чувствительности к ацетилхолину, уменьшением аортальной эндотелий-зависимой вазодилатации, повышением жесткости ар­терий, уменьшением объема эндотелиальных клеток. Экспериментальные исследования на овцах продемон­стрировали негативное влияние ожирения на процессы плацентарного миогенеза и ангиогенеза, фетального развития скелетной мускулатуры, изменение печеноч­ного фосфорилирования аденозинмонофосфаткиназы, увеличения экспрессии гена лептина. Промотор гена лептина содержит CpG-островки, имеющие высокую степень метилирования в преадипоцитах, а деметилирование промотора этого гена ассоциировано с индук­цией экспрессии лептина в адипоцитах на этапе дифференцировки [67].

Избыток углеводов в пищевом рационе беременной, в первую очередь легкоусвояемых, значительно повы­шает частоту внутриутробной гибели плода, особенно у беременных с ожирением и нарушением толерант­ности к глюкозе. При недостаточном потреблении уг­леводов и более высокой скорости окисления глюкозы у беременных, особенно в поздние сроки беременности, снижается уровень глюкозы в крови. Это приводит к усилению катаболизма белков у плода и отрицательно сказывается на его развитии [11].

В то же время на развитие плода может влиять повышение среднесуточной энергоценности рациона питания беременной. В пищевом рационе беременных с ожирением и женщин, родивших крупных детей, отме­чено повышенное содержание жира и легкоусвояемых углеводов и пониженное содержание овощей и фруктов. Соотношение основных пищевых ингредиентов (белков, жиров и углеводов) в рационе было нарушено и состав­ляло 1:1,4:5,5, а у женщин, родивших детей со средней массой тела, - 1:1:3,7. Установлено также, что при родах крупным плодом в рационе беременных было снижено содержание минеральных веществ (в частности, фос­фора, кальция и меди) и витаминов В₁, В₂, РР и С. Таким образом, крупные дети рождаются у матерей, которые больше потребляют углеводов и жиров при одинаковом потреблении белка. Установлена прямая зависимость между массой тела плода и содержанием в рационе углеводов. В III триместре беременности у женщин, ро­дивших детей с большей массой тела и потреблявших больше углеводов и жиров, выявляется существенное повышение уровней глюкозы в крови, холестерина, липопротеинов низкой плотности. У этих женщин было увеличено содержание недоокисленных продуктов об­мена в крови (пирувата и лактата). Рождение крупного ребенка создает проблемы как для матери во время родов, так и для ребенка. Чаще развиваются родовая травма, асфиксия, выше риск постнатальной смерти. В дальнейшем у таких детей отмечаются отставание в развитии, неврологические осложнения, ожирение, артериальная гипертензия, ускоренный темп развития атеросклероза, онкологические проблемы и др. Отме­чено, что чем крупнее новорожденные, тем реже у них встречается гармоничное физическое развитие, в част­ности, росто-весовые показатели [11].

У женщин с избыточной массой тела и ожирением потребление на ранних сроках беременности пищи или напитков с высоким содержанием сахара может увели­чивать риск макросомии независимо от прочих факто­ров [68]. Кроме того, риск макросомии повышается при сочетании у беременной избыточной массы тела или ожирения с высококалорийным, но бедным микроэле­ментами рационом питания [69].

Существенно большее значение в период бере­менности и предшествующий ему период для фор­мирования отдельных органов и систем будущего ребенка имеет не только энергетическое обеспечение, но и прежде всего качественная характеристика пита­ния и своевременность поступления в организм бере­менных пищевых веществ. Значительные перерывы между приемами пищи (более 13 ч) могут приводить к изменениям в системе мать-плацента-плод и, как следствие, к преждевременным родам [46].

Как известно, большое значение для благоприят­ного течения и исхода беременности играют посту­пающие с пищей в организм женщины незаменимые микронутриенты, к которым относятся витамины, макро-и микроэлементы. Недостаточная обеспеченность ви­таминами снижает устойчивость к инфекционным забо­леваниям, является одной из причин недоношенности, гипотрофии, врожденных уродств, появления на свет ослабленных детей [2]. У матерей с недостаточным и неполноценным питанием лактация продолжается 3,5 мес, в то время как у женщин с оптимальным питанием - 6,8 мес. Среди наиболее распространен­ных дефицитных состояний для беременной женщины большое значение имеют недостаток фолиевой и ас­корбиновой кислот, железа и кальция. Исследования витаминного статуса беременных, проведенные в 2016 г. ФГБУН "ФИЦ питания и биотехнологии", показали, что большинство женщин (49-66%) испытывают дефицит витамина В₂, D и β-каротина. Доля лиц со сниженным уровнем в сыворотке крови витамина В₆, фолиевой кис­лоты, витаминов А и Е составила 6-8% [70, 71].

Серьезной проблемой при беременности является со­четание ожирения с множественным дефицитом микронутриентов, которое способствует трансгенерационной передаче хронических неинфекционных заболеваний, что может приводить к долгосрочным неблагоприятным последствиям для здоровья матери и ее потомства [72, 73].

Причины дефицита большинства микронутриентов во время беременности и причины ожирения по большей части сходны: бедный рацион питания и сниженное пот­ребление и/или абсорбция нескольких микронутриентов в сочетании с повышенной потребностью в них и сек­вестрацией жирорастворимых витаминов избыточной жировой тканью. Целый ряд исследований показал, чем выше ИМТ, тем серьезнее может быть риск множествен­ного дефицита микронутриентов [74, 75].

Фолиевая кислота особенно необходима как на ранних сроках беременности, так и после рождения ребенка. Де­фицит именно этого витамина приводит к грубым (часто несовместимым с жизнью) порокам развития нервной системы, а также самопроизвольным выкидышам, пре­ждевременному старению плаценты, невынашиванию. Недостаток фолиевой кислоты имеет и отдаленные пос­ледствия: нарушение обмена аминокислот, содержащих серу, приводит к накоплению в крови гомоцистеина -аминокислоты, оказывающей повреждающее действие на стенки кровеносных сосудов, что, в свою очередь, способствует невынашиванию беременности, развитию атеросклероза и ассоциированных с ним заболеваний, таких как инфаркт миокарда и мозговой ишемическийинсульт. Учитывая, что 90% фолиевой кислоты разру­шается при кулинарной обработке, а потребность в ней во время беременности возрастает в 2 раза, невоз­можно обеспечить достаточный уровень фолиевой кис­лоты только за счет питания [76, 77].

Недостаточная обеспеченность селеном приводит к снижению антиоксидантной защиты и неспецифичес­кой резистентности организма к воздействию патоген­ных факторов, а также участвует в регуляции обратной связи, регулирующей продукцию тиреотропного гор­мона (ТТГ). Доказано, что гиперпродукция ТТГ при недо­статочности селена становится причиной гиперплазии щитовидной железы, связанной со снижением транс­формации тироксина (Т₄) в трийодтиронин (Т₃) [78].

Дефицит цинка угнетает процессы выработки и дифференцировки Т-лимфоцитов, при этом отмечаются нарушения продукции цитокинов. Цинк - это микроэле­мент, который обеспечивает контроль экспрессии генов в процессе репликации и дифференцировки клеток. Поэтому ранние стадии эмбриогенеза и ранние фазы клеточного цикла наиболее чувствительны к дефициту цинка. По данным литературы, у 13-18% беременных с дефицитом цинка возникают пороки развития плода: гидроцефалия, микро- и анофтальмия, расщепление нёба, искривление позвоночника, образование грыж, пороки сердца и др. У беременных отмечена пря­мая корреляция между снижением концентрации цинка в сыворотке крови и частотой слабости родовой де­ятельности, атоническими кровотечениями, прежде­временными родами. Снижение уровня цинка также со­провождается угнетением активности металлопротеаз, обеспечивающих инактивацию вирусных и бактериаль­ных агентов, что приводит к нарушению фагоцитоза и в конечном результате к персистенции инфекции [79-81]. В экспериментальных работах также показано, что при значительном дефиците цинка в период внутри­утробного развития отмечаются задержка роста, умень­шение массы плода, а в дальнейшем возможно нару­шение полового созревания и репродуктивной функции [11, 82, 83]. Добавление беременной 20 мг цинка в день ассоциируется с меньшей частотой отслойки плаценты и более низкой перинатальной смертностью [11].

В последние годы большое значение стали прида­вать дефициту йода, который приводит к патологии гестационного периода, нарушению созревания плода и тиреоидной недостаточности у новорожденного. Не­достаток йода приводит к снижению синтеза и секреции основного гормона щитовидной железы Т₄, что по при­нципу обратной связи стимулирует синтез и секрецию ТТГ гипофизом. При этом общеизвестна чрезвычайно большая роль тиреоидных гормонов в организме: они участвуют в белковом, жировом, углеводном, водно-электролитном обмене, в обмене некоторых витами­нов, взаимодействуют с гормонами других эндокринных желез. Особенно это важно в районах, относящихся к очагам йодной недостаточности. В условиях даже легкого йодного дефицита происходит формирование вторичной тиреоидной недостаточности, которая служит основной предпосылкой развития у ребенка разнооб­разных отклонений со стороны центральной нервной системы (неврологический кретинизм и субкретинизм) и собственно тиреоидной дезадаптации в периоде новорожденности (транзиторный неонатальный эндеми­ческий гипотиреоз, диффузный эндемический зоб). Уже не первое десятилетие эндокринологам мира известно, что в эндемичных регионах по сравнению с йодобеспеченными у беременных существенно повышена час­тота спонтанных выкидышей, мертворождений, а у их потомства не только регистрируется снижение интел­лектуального индекса, но и отмечается высокий риск врожденных пороков развития (сердца и др.), синдрома дыхательных расстройств, перинатальной и ранней мла­денческой смертности. Дети от матерей с эндемическим зобом чаще рождаются в асфиксии, с признаками внут­риутробной гипотрофии, со сниженными показателями по шкале Апгар, а грудное вскармливание получают по тяжести состояния с более поздних сроков. У них с первых дней жизни отмечаются проявления ослаблен­ного неспецифического иммунитета [11].

Хорошо известна огромная роль железа во время подготовки организма к беременности, во время бе­ременности и после родов. У всех беременных по­вышен риск развития железодефицитных состояний. За последние 10 лет распространенность анемий среди беременных значительно возросла и колеблется в пределах от 21 до 80%. Среди анемий беременных 75-90% составляют железодефицитные анемии (ЖДА). Изменение пищевых пристрастий у беременных при­водит к тому, что продукты, богатые железом (мясо, субпродукты), потребляются ими в недостаточном ко­личестве. Поэтому, чтобы достичь адекватного уровня поступления железа, необходимо дополнительное на­значение железа в составе витаминно-минеральных комплексов. Дефицит железа во время беременности приводит к тяжелым последствиям как для матери, так и для ребенка: повышается частота анемии, угрозы пре­ждевременных родов, невынашивания беременности, ПЭ, отставания в психомоторном развитии [77, 84].

Установлено, что низкое содержание железа в ор­ганизме ведет к ослаблению функции иммунной сис­темы: снижается насыщенность тканей гранулоцитами и макрофагами, угнетаются фагоцитоз, ответ лимфо­цитов на стимуляцию антигенами, снижается уровень антителообразования. Достаточное поступление же­леза в организм беременной является необходимым условием отложения его запасов в организме плода, что, в свою очередь, служит одним из основных фак­торов профилактики ЖДА у детей первого года жизни, широко распространенной среди российских детей. Это делает особенно важным обеспечение условий для формирования запасов железа у беременных и младенцев [85]. В связи с этим, по рекомендациям экспертов Всемирной организации здравоохранения, все беременные в профилактических целях на протяже­нии II и III триместров беременности и в первые 6 мес лактации должны получать препараты железа [86].

У беременных с ожирением ситуация осложняется тем, что в условиях хронического воспаления на­рушена абсорбция железа в кишечнике. Патогенез развития ЖДА при ожирении состоит в следующем. При материнском ожирении увеличивается продук­ция гепсидина и липокаина-2 [87]. Индукция уровня гепсидина при ожирении под действием лептина, костного морфогенетического белка и липополисахарида подтверждена в ряде экспериментов [88, 89]. Гепсидин - это 20-22- или 25-аминокислотный мелкий пептид, синтезируемый в печени гепатоцитами и оп­ределяемый в сыворотке крови и в моче. Кроме того, гепсидин синтезируется клетками сердца, спинного мозга, жировой ткани, макрофагами и моноцитами различной локализации. Он является отрицатель­ным регулятором абсорбции железа в кишечнике [90]. Уровень гепсидина повышается при воспалении и избыточном поступлении железа из пищи. Уро­вень гепсидина снижается при ЖДА и гипоксии. При ожирении происходит активация экспресии мРНК гепсидина в жировой ткани, в то время как в печени данные процессы не наблюдаются [91]. Считается, что жировая ткань может вносить значительный вклад в циркулирующий уровень гепсидина [92]. Одним из основных механизмов нарушения гомеостаза железа, в частности развития ЖДА, при ожирении может быть нарушение его абсорбции энтероцитами в тонкой кишке. С помощью использования радиоизотопных методов было показано снижение абсорбции железа из железосодержащих лекарственных препаратов с аскорбиновой кислотой или без нее у фертильных женщин и детей с ожирением по сравнению с ли­цами с нормальной массой тела или ее умеренным увеличением [93, 94]. Основной мишенью гепсидина является трансмембранный транспортер железа -ферропортин. Этот протеин осуществляет транспорт двухвалентного железа через мембрану энтероцитов двенадцатиперстной кишки, а также макрофагов, пог­лощающих поврежденные эритроциты и передающих содержащееся в них железо через мембрану клетки обратно в плазму. Ферропортин также осуществляет транспорт железа через мембрану эритроидных кле­ток костного мозга, после чего железо может связы­ваться с трансферрином плазмы [91]. Ферропортин является рецептором к гепсидину - его основному регулятору. Связывание гепсидина с ферропортином на клеточной мембране приводит к интернализации комплекса гепсидин-ферропортин с последующим лизосомальным разрушением обоих белков. Таким образом, гепсидин приводит к быстрому и глубокому сокращению концентрации железа в плазме крови вследствие снижения количества ферропортина на макрофагах, равно как и вследствие блокады поступ­ления железа из клеток кишечника. Это сокращает запасы железа, доступные для процессов эритропоэза [95]. Таким образом, у беременных с ожирением в условиях хронического воспаления запускается механизм секвестрации железа, преимущественно клетками макрофагальной системы и жировой ткани, снижается эффективность усвоения железа из пищи, поступление его в эритроидные клетки и синтез гема. В то же время железо обладает способностью индуцировать образование активных форм кисло­рода с формированием окислительного стресса [96], способствуя формированию эндотелиальной дис­функции - основного патогенетического механизма развития ПЭ.

Известно, что каждая 5-я беременная в III триместре имеет симптомы недостатка кальция. У беременных потребность в кальции достаточно высока и составляет 1300 мг/сут. Это связано с тем, что растущему плоду в большом количестве нужен кальций как для роста костной системы и зубов, так и для формирования всех тканей, включая нервную, мышечную систему, сердце. Кроме того, дефицит кальция повышает риск невына­шивания беременности, ПЭ, фетоплацентарной недо­статочности, а также приводит к остеопорозу [97-100]. Недостаток кальция у детей раннего возраста приводит к формированию рахита, кариеса.

Убедительные данные получены по частоте развития ПЭ и эклампсии у женщин с низким алиментарным потреблением кальция и магния. Дефицит этих макро­элементов в прегравидарном периоде влияет на час­тоту осложнений беременности, а в случае недостаточ­ного потребления кальция и магния в период гестации в разы повышаются частота и тяжесть ПЭ, в частности развивается эклампсия [101]. Доказано, что существу­ющий хронический дефицит кальция и магния при прогрессировании беременности усугубляется; при низком алиментарном поступлении кальция и магния происхо­дят системные изменения сосудов с развитием генера­лизованного вазоспазма и перфузионных нарушений в жизненно важных органах и плаценте. Перечисленные изменения способствуют формированию гипертензивных нарушений, в том числе ПЭ и эклампсии, и гемодинамических нарушений фетоплацентарного комплекса [102-104].

Недостаточное содержание кальция в рационе бере­менной и повышенное потребление кальция организ­мом плода часто приводит к его дефициту у беремен­ной с деминерализацией костей. Имеются данные, что дополнительный прием кальция (до 2000 мг/сут) при его недостаточном алиментарном потреблении во время беременности обеспечивает защиту от гестационной гипертензии, ПЭ и преждевременных родов [11, 105, 106].

Важной особенностью в водно-солевом обмене у беременных является склонность к задержке натрия и жидкости в организме. Это объясняется минералокортикоидной функцией коркового вещества надпо­чечников. Накопление жидкости в физиологических пределах является важной приспособительной функ­цией организма беременной. Во время беременности наблюдаются разжижение крови и повышение проница­емости кровеносных сосудов, что создает предпосылки для образования отеков. Увеличение объема циркули­рующей крови, в основном за счет плазмы, приводитк относительному снижению содержания гемоглобина и эритроцитов, а также белков плазмы. Излишки поступ­ления натрия могут вести к повышению артериального давления, накоплению жидкости, появлению отеков. Но недостаточное поступление натрия может также небла­гоприятно сказаться на состоянии здоровья беременной и плода. Уменьшение соли в пищевом рационе беремен­ной ограничивает увеличение объема циркулирующей крови, являющееся основой физиологической гемодилюции, что впоследствии может приводить к снижению маточно-плацентарной перфузии. В зависимости от степени дефицита натрия и последующего снижения объема крови в плаценте могут происходить следующие процессы: замедление роста или полная его остановка, инфаркты плаценты, нарушение транспортировки пище­вых веществ плоду, отслойка плаценты. В то же время избыточное потребление натрия при беременности способствует задержке жидкости и развитию отеков, а в дальнейшем развитию ПЭ [11].

В настоящее время среди акушеров-гинекологов ши­роко обсуждается значение витамина D. Доказано, что гиповитаминоз D во время беременности ассоциирован с риском ПЭ, гестационного сахарного диабета, преж­девременных родов, рождения маловесных детей, а также развития у них скелетных нарушений вследст­вие рахита [107]. Дефицит витамина D у беремен­ных чаще всего обусловлен недостаточной инсоляцией, потреблением несбалансированной по минеральному и витаминному составу пищи с избыточным содержа­нием углеводов [108]. Дефицит витамина D у матери приводит не только к неонатальной гипокальциемии и рахиту [109, 110], но и к формированию врожденной катаракты [111]. Недостаточные уровни витамина D в организме матери негативно сказываются на функци­онировании плаценты. Кроме того, витамин D является важным компонентом поливитаминной профилактики дефектов нервной трубки [112].

У беременных с ожирением риск дефицита вита­мина D повышен по сравнению с женщинами, име­ющими нормальную массу тела. Ожирение снижает биодоступность витамина D. Предполагается также, что жировая ткань имеет собственные потребности в жирорастворимом витамине D и во время бере­менности витамин D расходуется из материнских за­пасов [113]. Чем больше количество жировой ткани, тем выше потребность в витамине D. Материнский уровень витамина D помогает регулировать развитие скелета у плода, и соответствующий дефицит может повлиять на траекторию формирования костной ткани и привести к таким долгосрочным последствиям, как остеопороз [114].

Витамин А необходим уже на начальных стадиях фор­мирования сердца, системы кровообращения и мозго­вого пузыря эмбриона. Недостаток витамина А в этот критический период развития эмбриона негативно вли­яет на структурную целостность стенок артерий матки во время имплантации и раннего развития плаценты [114] и может приводить к тяжелым формам врожденных пороков развития или ранней смерти [115]. В то же время избыточное потребление витамина А является терато­генным у животных, и беременным не рекомендуется дополнительный прием витамина А [116].

В 1936 г. впервые было установлено, что витамин Е является диетарным фактором фертильности крыс [117], в связи с чем он был назван токоферолом (от греч. τοκος - деторождение и φερειν - приносить). Следует подчеркнуть, что любой эссенциальный микронутриент является фактором фертильности. Например, витамин С в свое время был открыт как антицинготный фактор [118]. Витамин В₁, открытый как фактор профилак­тики неврологического расстройства бери-бери, также является фактором фертильности: при значительном дефиците витамина В₁ в организме беременность не развивается [119]. В обследовании 206 матерей, родив­ших ребенка с расщелиной верхнего нёба, и 203 ма­терей из группы контроля потребление растительных белков, клетчатки, β-каротина, аскорбиновой кислоты, α-токоферола, железа и магния было значительно ниже у матерей, родивших детей с данным врожденным по­роком [120]. В исследовании 55 случаев гастрошизиса (врожденный дефект брюшной стенки) и 182 человек в контрольной группе низкое потребление α-каротина, β-каротина, витаминов С и Е соответствовало повышен­ному риску гастрошизиса [121].

Витамин С важен на всех этапах беременности: он необходим для развития плодного яйца, играет важную роль в стимуляции деятельности эндокрин­ных желез, способствует лучшему усвоению железа. Недостаток аскорбиновой кислоты приводит к угрозе невынашивания, преждевременным родам, варикоз­ному расширению вен [7, 72]. При дефиците витамина С, кроме неспецифических признаков астенизации, у беременных появляется кровоточивость десен и сли­зистой оболочки носа. В ряде случаев гиповитаминоз С можно рассматривать как один из механизмов фор­мирования геморрагической фазы синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания. Важно отметить, что, как и другие витамины (за исключением витамина D и ниацина), человек не способен синте­зировать и накапливать этот витамин, он получает его только с пищей. К тому же при кулинарной обра­ботке 50% аскорбиновой кислоты разрушается. Видимо, с этим связан высокий процент дефицита витамина С у беременных.

Дефицит витамина В₁ может вызвать нарушения функ­ционирования сердечно-сосудистой и нервной системы, нарушение выработки энергии и усвоения углеводов. Витамин В₁ также необходим для предотвращения ПЭ и улучшения аппетита. Дефицит витамина В₆ часто при­водит к развитию ПЭ, способствует разрушению зубной эмали. Недостаток витаминов В₆ и В₁₂ - одна из причин развития анемии у беременных [11].

Многочисленными исследованиями доказано, что изо­лированный дефицит только одного микронутриента маловероятен. У беременных, особенно страдающих ожирением, часто наблюдается множественный дефицит микронутриентов [72]. Имеются сведения, что чем выше ИМТ, тем серьезнее риск множественного дефи­цита микронутриентов [74, 75].

Таким образом, проблема нерационального питания беременных и связанных с ней акушерских и пери­натальных осложнений остается актуальной. В то же время питание является управляемым фактором риска многих акушерских и перинатальных осложнений. Не менее важна проблема избыточной массы тела и ожире­ния при беременности, так как сопутствующие этому со­стоянию метаболические нарушения могут существенно усугубляться при нерациональном питании и создавать неблагоприятный фон для нормального течения бере­менности и развития плода. Эти данные подчеркивают насущную необходимость снижения уровня ожирения и связанных с питанием неинфекционных заболева­ний и акушерских осложнений. В связи с этим воп­росы оптимизации питания женщин в прегравидар-ном периоде и во время беременности в условиях женской консультации требуют дальнейшего изучения и разработки комплексных, диагностических, лечебных и профилактических мероприятий.

Литература

1. Гонсалес Д.Э.Н. Питание как фактор риска развития гипертони­ческой болезни и ишемической болезни сердца // Вопр. питания. 2008. Т. 77, № 3. С. 15-20.

2. Петровский К.С. Гигиена питания. М., 2003. 528 с.

3. Конь И.Я., Гмошинская М.В., Фатеева Е.М. Основные подходы к рационализации питания беременных женщин // Вопр. дет. диетологии. 2003. Т. 1, № 3. С. 83-88.

4. Конь И.Я., Гмошинская М.В., Абрамова Т.В. Питание беременных женщин, кормящих матерей и детей раннего возраста. М., 2015. 216 с.

5. Фатеева Е.М. Роль коррекции питания при подготовке к зачатию, в преконцепционный период // Вопр. дет. диетологии. 2009. Т. 7, № 3. С. 47-49.

6. Шилина Н.М. Современные представления о роли полинена­сыщенных жирных кислот в питании женщин и детей: новые аспекты // Вопр. питания. 2010. Т. 79, № 5. С. 15-23.

7. Гуркина Е.Ю., Зорина С.А. Правильное питание беременной -залог здоровья ребенка // Материалы VI Российского фору­ма "Здоровое питание с рождения: медицина, образование, пищевые технологии Санкт-Петербург - 2011". СПб., 2011. С. 30.

8. Воронцов И.М. Пути и альтернативы реализации подходов диетологии развития к питанию беременных женщин и детей // Материалы II Российского форума "Мать и дитя". М., 2000. C. 458-459.

9. Доценко В.А. Питание при беременности. СПб., 2007. 224 с.

10. Тутельян В.А. Гигиена питания: современные проблемы // Здравоохр. Рос. Федерации. 2008. № 1. С. 8-9.

11. Диетология : руководство / под ред. А.Ю. Барановского. 3-е изд. СПб. : Питер, 2008. 893 с.

12. Жижин К.С., Тульчинская В.Д. Педиатрические проблемы пище­вого статуса женщин // Успехи соврем. естествознания. 2008. № 12. С. 7.

13. Yee J., Lee W., Ross M. et al. Peroxisome proliferator-activated receptor gamma modulation and lipogenic response in adipocytes of small-for-gestational age offspring // Nutr. Metab. 2012. Vol. 9, N 1. P. 62-73.

14. Joss-Moor L., Wang Y., Campbell M. et al. Uteroplacental insuf­ficiency increases adiposity and visceral adipose PPARγ expression in male rat offspring prior to the onset of obesity // Early Hum. Dev. 2010. Vol. 86, N 3. P. 179-185.

15. Hales C.N., Barker D.J.P. The thrifty phenotype hypothesis // BMJ. 2001. Vol. 60, N 1. P. 5-20.

16. Davies G.A., Maxwell C., McLeid L. et al. Obesity in pregnancy // J. Obstet. Gynecol. Can. 2010. Vol. 32, N 2. Р. 165-173.

17. Surkan P.J., Forman M.R., Michels K.B. Reasons for increasing trends in large for gestational age births // Obstet. Gynecol. 2004. Vol. 104. Р. 720-726.

18. Drake A.J., Reynolds R.M. Impact of maternal obesity on offspring obesity and cardiometabolic risk // Reproduction. 2010. Vol. 140. Р. 387-398.

19. Sirimi N., Goulis D. Obesity in pregnancy // Hormones. 2010. Vol. 9, N 4. Р. 299-306.

20. Wegielska I., Suliburska J. The role of intestinal microbiota in the pathogenesis of metabolic diseases // Acta Sci. Pol. Technol. Ali­ment. 2016. Vol. 15, N 2. P. 201-211.

21. Turnbaugh P.J., Ley R.E., Hamady M. et al. The human microbiome project // Nature. 2007. Vol. 449, N 7164. P. 804-810.

22. Belda-Ferre P., Alcaraz L.D., Cabrera-Rubio R. et al. The oral metagenome in health and disease // ISME J. 2011. Vol. 6, N 1. P. 46-56.

23. Goodacre R. Metabolomics of a superorganism // J. Nutr. 2007. Vol. 137, N 1. P. 259-266.

24. Wopereis H., Oozeer R., Knipping R. et al. The first thousand days -intestinal microbiology of early life: establishing a symbiosis // Pediatr. Allergy Immunol. 2014. Vol. 25, N 5. P. 428-438.

25. Kozyrskyj A.L., Kalu R., Koleva P.T., Bridgman S.L. Fetal program­ming of overweight through the microbiome: boys are disproportion­ately affected // J. Dev. Orig. Health Dis. 2016. Vol. 7, N 1. P. 25-34.

26. Goulet O. Potential role of the intestinal microbiota in programming health and disease // Nutr. Rev. 2015. Vol. 73, N 1. P. 32-40.

27. Paul H.A., Bomhof M.R., Vogel H.J., Reimer R.A. Diet-induced changes in maternal gut microbiota and metabolomic profiles influ­ence programming of offspring obesity risk in rats // Sci. Rep. 2016. Vol. 6. Article ID 20683.

28. Backhed F. Programming of host metabolism by the gut microbiota // Ann. Nutr. Metab. 2011. Vol. 58, N 2. P. 44-52.

29. Mischke M., Plosch T. The Gut microbiota and their metabolites: potential implications for the host epigenome // Adv. Exp. Med. Biol. 2016. Vol. 902. P. 33-44.

30. Нетребенко О.К., Украинцев С.Е., Дубровская М.И. Профилак­тическая медицина: питание младенца и программирование // Педиатрия. 2016. Т. 95, № 2. С. 124-132.

31. Romao J.M., Jin W., Dodson M.V. et al. MicroRNA regulation in mammalian adipogenesis // Exp. Biol. Med. 2011. Vol. 236, N 9. P. 997-1004.

32. Clarke G., Stilling R.M., Kennedy P.J. et al. Minireview: Gut micro-biota: the neglected endocrine organ // Mol. Endocrinol. 2014. Vol. 28, N 8. P. 1221-1238.

33. Moloney R.D., Desbonnet L., Clarke G. et al. The microbiome: stress, health and disease // Mamm. Genome. 2014. Vol. 25, N 1. P. 49-74.

34. Backhed F., Ding H., Wang T. et al. The gut microbiota as an environ­mental factor that regulates fat storage // Proc. Natl Acad Sci. USA. 2004. Vol. 101, N 44. P. 15 718-15 723.

35. Vijay-Kumar M., Aitken J.D., Carvalho F.A. et al. Metabolic syndrome and altered gut microbiota in mice lacking Toll-like receptor 5 // Sci­ence. 2010. Vol. 328, N 5975. P. 228-231.

36. Lemas D.J, Young B.E., Baker P.R. 2nd et al. Alterations in human milk leptin and insulin are associated with early changes in the infant intestinal microbiome // Am. J. Clin. Nutr. 2016. Vol. 103, N 5. P. 1291-1300.

37. Lyte M. The microbial organ in the gut as a driver of homeostasis and disease // Med. Hypotheses. 2010. Vol. 74, N 4. P. 634-638.

38. Santacruz A., Collado M., Garcia-Valdes L. et al. Gut microbiota composition is associated with body weight, weight gain and bio­chemical parameters in pregnant women // Br. J. Nutr. 2010. Vol. 104. Р. 83-92.

39. Rossi M., Amaretti A., Raimondi S. Folate production by probiotic bacteria // Nutrients. 2011. Vol. 3. Р. 118-134.

40. Ztrozzi G.P., Mogna L. Quantification of folic acid in human feces after administration of Bifidobacterium probiotic strains // J. Clin. Gastroenterol. 2008. Vol. 42, N 3. Р. 179-184.

41. Дзгоева Ф.Х. Питание во внутриутробный период жизни: фетальное программирование метаболического синдрома // Ожирение и метаболизм. 2015. Т. 12, № 3. С. 10-17.

42. Перцев H.M. Лекарственная терапия беременных женщин, кор­мящих матерей и детей : метод. рекомендации. Киев, 1999. 37 с.

43. Шехтман М.М. Железодефицитная анемия и беременность // Гинекология. Приложение к журналу Consilium Medicum. 2004. Т. 6, № 4. С. 206-210.

44. Гмошинская М.В., Конь И.Я. Рациональное питание женщин во время беременности и основные подходы к использованию кисломолочных и пробиотических продуктов // Вопр. дет. дие­тологии. 2010. Т. 8, № 4. С. 76-82.

45. Thompson R.F., Fazzari M.J., Niu H. et al. Experimental Intrauterine Growth Restriction Induces Alterations in DNA Methylation and Gene Expression in Pancreatic Islets of Rats // J. Biol. Chem. 2010. Vol. 285, N 20. P. 15111-15118.

46. Фурцев В.И. Питание женщины в период планирования бере­менности, подготовки к родам и лактации // Сибир. мед. обоз­рение. 2010. T. 6, № 66. С. 88-93.

47. O'Reilly J.R., Reynolds R.M. The risk of maternal obesity to the long-term health of the offspring // Clin. Endocrinol. 2013. Vol. 78, N 1. P. 9-16.

48. Кузнецова И.В. Роль полиненасыщенных жирных кислот в обеспечении здоровья матери и ребенка // Акуш. и гин. 2014. № 9. С. 4-9.

49. Коденцова В.М., Гмошинская М.В., Вржесинская О.А. Витаминно-минеральные комплексы для беременных и кормящих женщин: обоснование состава и доз // Репродуктивное здоровье детей и подростков. 2015. № 3. С. 73-96.

50. Громова О.А., Торшин И.Ю., Лиманова О.А., Серов В.Н. О профи­лактической, лечебной и избыточной дозе омега-3 полинена­сыщенных жирных кислот в прегравидарный период, во время беременности и кормления грудью // Эффективная фармакотер. 2014. № 45. С. 28-37.

51. Громова О.А., Торшин И.Ю., Лиманова О.А. Омега-3 полинена­сыщенные жирные кислоты и активные фолаты: перспективы комплексного применения для нутрициальной поддержки бере­менности и профилактики пороков развития (литературный обзор) // Гинекология. Приложение к журналу Consilium Medicum. 2013. № 2. С. 71-77.

52. Cetin I, Berti C, Calabrese S. Role of micronutrients in the periconceptional period // Hum. Reprod. Update. 2010. Vol. 16, N 1. P. 80-95.

53. Olsen S.F., Secher N.J. A possible preventative effect of low-dose fish oil on early delivery and preeclampsia: indications from a 50-year-old controlled trial // Br. J. Nutr. 1990. Vol. 64, N 3. P. 599-609.

54. Szajewska H., Horvath A., Koletzko B. Effect of n-3 long-chain polyunsaturated fatty acid supplementation of women with low-risk pregnancies on pregnancy outcomes and growth measures at birth: a meta-analysis of randomized controlled trials // Am. J. Clin. Nutr. 2006. Vol. 83. P. 1337-1344.

55. Makrides M., Gibson R.A., McPhee A.J. et al. Effect of DHA supple­mentation during pregnancy on maternal depression and neurode-velopment of young children: a randomized controlled trial // JAMA. 2010. Vol. 304, N 15. P. 1675-1683.

56. Carlson S.E., Colombo J., Gajewski B.J. et al. DHA supplementa­tion and pregnancy outcomes // Am. J. Clin. Nutr. 2013. Vol. 97. P. 808-815.

57. Imhoff-Kunsch B., Briggs V., Goldenberg T., Ramakrishnan U. Effect of n-3 long-chain polyunsaturated fatty acid intake during preg­nancy on maternal, infant, and child health outcomes: a systematic review // Paediatr. Perinat. Epidemiol. 2012. Vol. 26, N l. P. 91-107.

58. Calvani M., Alessandri C., Sopo S.M. et al. Consumption of fish, butter and margarine during pregnancy and development of allergic sensitizations in the offspring: role of maternal atopy // Pediatr. Allergy Immunol. 2006. Vol. 17, N 2. P. 94-102.

59. Oken E., Kleinman K.P., Olsen S.F. et al. Associations of seafood and elongated n-3 fatty acid intake with fetal growth and length of gesta­tion: results from a US pregnancy cohort // Am. J. Epidemiol. 2004. Vol. 160, N 8. P. 774-783.

60. Ensenauer R., Chmitorz A., Riedel C. et al. Effects of suboptimal or excessive gestational weight gain on childhood overweight and abdominal adiposity: results from a retrospective cohort study // Int. J. Obes. (Lond.). 2013. Vol. 37, N 4. P. 505-512.

61. Чернуха Г. Е., Побединский Н.М., Бурлеев А.А. Особенности липидного состава сыворотки крови у беременных с ожирением // Акуш. и гин. 1997. № 6. С. 22-26.

62. Adinegara L. A. Razzak M. S. Does lifestyle increase the incidence of pregnancy - induced hypertension? // Med. J. Malaysia. 2004. Vol. 59, N 1. P. 39-44.

63. Атласов В.О., Гайдуков С.Н., Прохорович Т.И. Современные направления совершенствования перинатальной помощи у женщин с ожирением // Журн. акуш. и жен. бол. 2007. Т. 65, № 4. С. 46-51.

64. Chang G., Gaysinskaya V., Karataev O. et al. Maternal high-fat diet and fetal programming: increased proliferation of hypotha­lamic peptide-producing neurons that increase risk for overeating and obesity // J. Neurosci. 2008. Vol. 28, N 46. Р. 12 107-12 119.

65. Page K., Malik R., Ripple J. et al. Maternal and post-weaning diet interaction alters hypothalamic gene expression and modulates response to high-fat diet in male offspring // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2009. Vol. 297. P. 1048-1057.

66. Ferezou-Viala J., Roy A-F., Serougnt C. et al. Long-term consequenc­es of maternal high-fat feeding on hypothalamic leptin sensitivity and diet-induced obesity in the offspring // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2007. Vol. 293. P.1056-1062.

67. DelCurto H., Wu G., Satterfield M.C. Nutrition and reproduction: links to epigenetics and metabolic syndrome in offspring // Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care. 2013. Vol. 16, N 4. Р. 385-391.

68. Phelan S., Hart C., Phipps M., Abrams B., Schaffner A., Adams A. et al. Maternal behaviors during pregnancy impact offspring obesity risk // Exp. Diabetes Res. 2011. Vol. 2011. P. 1-9.

69. Wen L.M., Simpson J.M., Rissel C., Baur L.A. Maternal "junk food" diet during pregnancy as a predictor of high birthweight: find­ings from the healthy beginnings trial // Birth. 2013. Vol. 40, N 1. P. 46-51.

70. Бекетова Н.А., Сокольников А.А., Коденцова В.М. и др. Витамин­ный статус беременных женщин-москвичек: влияние приема витаминно-минеральных комплексов // Вопр. питания. 2016. Т. 85, № 5. С. 77-85.

71. Бекетова Н.А., Абрамова Т.В., Вржесинская О.А. и др. Витаминный статус беременных женщин г. Химки // Вопр. питания. 2016. Т. 85, Прил. 2. С. 155.

72. Bodnar L.M., Parrott M.S. Intervention strategies: to improve outcome in obese pregnancies: micronutrients and dietary supple­mentations // Maternal Obesity / eds M.W. Gillman, L. Poston. Cam­bridge : Cambridge University Press, 2012. P. 199-207.

73. Sen S., Iyer C., Meydani S.N. Obesity during pregnancy alters mater­nal oxidant balance and micronutrient status // J. Perinatol. 2014. Vol. 34, N 2. P. 105-111.

74. Lefebvre P., Letois F., Sultan A. et al. Nutrient deficiencies in patients with obesity considering bariatric surgery: a cross-sectional study // Surg. Obes. Relat. Dis. 2014. Vol. 10, N 3. P. 540-546.

75. Nicoletti C.F., Lima T.P., Donadelli S.P. et al. New look at nutritional care for obese patient candidates for bariatric surgery // Surg. Obes. Relat. Dis. 2013. Vol. 9, N 4. P. 520-525.

76. Нормы физиологических потребностей в энергии и пищевых веществах для различных групп населения Российской Федерации. Методические рекомендации. MP 2.3.1.2432-08. М., 2008. 42 с.

77. Кахиани М.И., Луфт В.М., Беженарь В.Ф. Особенности состояния трофологического статуса и фактического рациона питания беременных женщин // Журн. акуш. и жен. бол. 2008. Т. LVII, № 4. С. 22-30.

78. Потин В.В., Логинов А.Б., Ткаченко Н.Н. Диффузный нетокси­ческий зоб и беременность // Журн. акуш. и жен. бол. 2005. № 1. С. 29-34.

79. Sandstead H.H. Zinc deficiency. A public health problem?! // Am. J. Dis. Child. 1991. Vol. 145, N 8. P. 853-859.

80. Soltani H., Frazer R.A. Longitudinal study of maternal anthropometric changes in normal weight, overweight and obese women during pregnancy and postpartum // Br. J. Nutr. 2000. Vol. 84, N 1. P. 95-101.

81. Володин Н.Н., Мухина Ю.Г., Гераськина В.П. и др. Вскармливание недоношенных детей. М., 2002. 46 с.

82. Зорин С.Н., Баяржаргал М., Гмошинский И.В. Комплексная оценка органических форм эссенциальных микронутриентов цинка, меди, марганца и хрома в опытах in vitro и in vivo // Вопр. питания. 2007. № 5. С. 74-79.

83. Конь И.Я., Гмошинская М.В. Питание женщин в период беремен­ности // Педиатрия. Приложение к журналу Consilium Medicum. 2006. Т. 8, № 1. С. 57-61.

84. Тутельян В.А., Спиричев В.Б., Суханов Б.П., Кудашева В.А. Микронутриенты в питании здорового и больного человека. Справочное руководство по витаминам и минеральным вещес­твам: руководство для последипломного образования врачей. М. : Колос, 2002. 29 с.

85. Зорина С.А., Леонова И.А., Юрьев В.В. Гемопоэтические факто­ры и факторы риска развития анемии у детей на первом году жизни // Материалы VI Российского форума "Здоровое питание с рождения: медицина, образование, пищевые технологии Санкт-Петербург - 2011". СПб., 2011. С. 50.

86. Yanoff L.B., Menzie C.M., Denkinger B. et al. Inflammation and iron deficiency in the hypoferremia of obesity // Int. J. Obes. (Lond.). 2007. Vol. 31. P. 1412-1419.

87. Chung B., Matak P., McKie A.T., Sharp P. Leptin increases the expression of the iron regulatory hormone hepcidin in HuH7 human hepatoma cells // J. Nutr. 2007. Vol. 37, N 11. Р. 2366-2370.

88. Truksa J., Peng H., Lee P., Beutler E. Bone morphogenetic proteins 2, 4, and 9 stimulate murine hepcidin 1 expression independently of Hfe, transferrin receptor 2 (Tfr2), and IL-6 // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2006. Vol. 103, N 27. Р. 10 289-10 293.

89. Collins J.F., Wessling-Resnick M., Knutson M.D. Hepcidin regulation of iron transport // J. Nutr. 2008. Vol. 138, N 11. Р. 2284-2288.

90. Bekri S., Gual P., Anty R. et al. Increased adipose tissue expres­sion of hepcidin in severe obesity is independent from diabetes and NASH // Gastroenterology. 2006. Vol. 131. P. 788-796.

91. Coimbra S., Catarino C., Santos-Silva A. The role of adipocytes in the modulation of iron metabolism in obesity // Obes. Rev. 2013. Vol. 14, N 10. Р. 771-779.

92. Zimmermann M.B., Zeder C., Muthayya S. et al. Adiposity in women and children from transition countries predicts decreased iron absorption, iron deficiency and a reduced response to iron fortifica­tion // Int. J. Obes. 2008. Vol. 32. P. 1098-1104.

93. Mujica-Coopman M.F., Brito A., Lopez de Romana D. et al. Body mass index, iron absorption and iron status in childbearing age women // J. Trace Elem. Med. Biol. 2014. Vol. 30. P. 215-219.

94. Rivera S., Liu L., Nemeth E. et al. Hepcidin excess induces the sequestration of iron and exacerbates tumor-associated anemia // Blood. 2005. Vol. 105, N 4. Р. 1797-1802.

95. Jomova K., Baros S., Valko M. Redox active metal-induced oxidative stress in biological systems // Transit. Met. Chem. 2012. Vol. 37, N 2. Р. 127-134.

96. Торчинов А.М., Доронин Г.Л., Мазуркевич М.В. и др. Состояние фетоплацентарного комплекса по данным эхографии при применении препаратов кальция во время беременности // Гинекология. Приложение к журналу Consilium Medicum. 2006. № 1. С. 6-8.

97. Щербаковская Э.А., Кочеткова Е.А., Гельцер Б.И. Кальций Д3-Никомед в профилактике остеопенических осложнений у беременных с гестозами // Гинекология. Приложение к журналу Consilium Medicum. 2002. Т.4, № 1. С. 12-16.

98. Щербаковская Э.А., Кочеткова Е.А., Гельцер Б.И. Кальций-фосфорный обмен и костный метаболизм при нормально протекающей беременности и осложненной поздним токсикозом (обзор литературы) // Гинекология. Приложение к журналу Consilium Medicum. 2001. Т. 3, № 5. С. 187-191.

99. Щербаковская Э.А., Гельцер Б.И. Патофизиологические аспекты остеопении и остеопороза при беременности // Рос. мед. вести. 2003. № 2. С. 28-33.

100. Рустамова М.С., Пулатова А.П., Курбанова М.Х. Особенности течения гестационного процесса у женщин при дефиците алиментарного потребления кальция и магния // Докл. Академии наук Республики Таджикистан. 2013. Т. 56, № 11. С. 926-931.

101. Сидельникова В.М., Сухих Г.Т. Невынашивание беременности : руководство для врачей. М. : МИА, 2010. 116 с.

102. Хотимченко С.А. Спиричев В.Б. Микроэлементы - важнейший фактор сбалансированного питания // Гинекология. Приложение к журналу Consilium Medicum. 2004. № 14. С. 41-48.

103. Хойфер Д.Ю., Нейльсон Д.П., Афириевич З.Г. и др. Кохрановское руководство. Беременность и роды. М. : Логосфера, 2010. 410 с.

104. Johnson N.P., Hummelshoj L. Reply: Consensus on current man­agement of endometriosis // Hum. Reprod. 2013. Vol. 28, N 11. Р. 3163-3164.

105. Hofmeyr G.J., Lawrie T.A., Atallah A.N., Duley L. Calcium supple­mentation during pregnancy for preventing hypertensive disorders and related problems // Cochrane Database Syst. Rev. 2014. Vol. 6. CD001059.

106. Imdad A., Bhutta Z.A. Effects of calcium supplementation during pregnancy on maternal, fetal and birth outcomes // Paediatr. Perinat. Epidemiol. 2012. Vol. 26, N l. P. 138-152.

107. Громова О.А. Физиологический подход к витаминно-минеральной коррекции у беременных // Эффективная фармакотер. 2012. № 18. С. 14-19.

108. Shenoy S.D., Swift P., Cody D., Iqbal J. Maternal vitamin D deficiency, refractory neonatal hypocalcaemia, and nutritional rickets // Arch. Dis. Child. 2005. Vol. 90, N 4. P. 437-438.

109. Moncrieff M., Fadahunsi T.O. Congenital rickets due to maternal vita­min D deficiency // Arch. Dis. Child. 1974. Vol. 49, N 10. P. 810-811.

110. Blau E.B. Congenital cataracts and maternal vitamin D deficiency // Lancet. 1996. Vol. 347, N 9001. P. 626.

111. Saffery R., Ellis J., Morley R. A convergent model for placental dys­function encompassing combined sub-optimal one-carbon donor and vitamin D bioavailability // Med. Hypotheses. 2009. Vol. 73, N 6. P. 1023-1028.

112. Davis J.A. Multivitamin prophylaxis against neural-tube defects // Lancet. 1980. Vol. 1, N 8181. P. 1302.

113. Josefson J.L., Feinglass J., Rademaker A.W. et al. Maternal obesity and vitamin D sufficiency are associated with cord blood vitamin D insufficiency // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2013. Vol. 98, N 1. P. 114-119.

114. Harvey N.C., Javaid K., Bishop N. et al. MAVIDOS maternal vitamin D osteoporosis study: study protocol for a randomized controlled trial. The MAVIDOS Study Group // Trials. 2012. Vol. 13, N 1. P. 13.

115. Zile M.H. Function of vitamin A in vertebrate embryonic develop­ment // J. Nutr. 2001. Vol. 131, N 3. P. 705-708.

116. Gabory A., Attig L., Junien C. Epigenetic mechanisms involved in developmental nutritional programming // World J. Diabetes. 2011. Vol. 2, N 10. P. 164-175.

117. Jiang Q., Christen S., Shigenaga M.K., Ames B.N. Gamma-tocopherol, the major form of vitamin E in the US diet, deserves more attention // Am. J. Clin. Nutr. 2001. Vol. 74, N 6. P. 714-722.

118. Девис М., Остин Дж., Патридж Д. Витамин С. Химия и биохимия. М. : Мир, 1999. 176 с.

119. Oliveira F.A., Galan D.T., Ribeiro A.M. et al. Thiamine deficiency dur­ing pregnancy leads to cerebellar neuronal death in rat offspring: role of voltage-dependent K+ channels // Brain Res. 2007. Vol. 1134, N 1. P. 79-86.

120. Krapels, I.P.C., van Rooij, I.A.L.M., Ocke, M.C. et al. Maternal dietary B vitamin intake, other than folate, and the association with orofacial cleft in the offspring // Eur. J. Nutr. 2004. Vol. 43, N 1. P. 7-14.

121. Torfs C.P., Lam P.K., Schaffer D.M., Brand R.J. Association between mothers' nutrient intake and their offspring's risk of gastroschisis // Teratology. 1998. Vol. 58, N 6. P. 241-250.