В настоящее время отмечается высокая частота встречаемости пациентов с сочетанием сердечно-сосудистой патологии и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) [1]. Кардиоваскулярная патология и ХОБЛ имеют общие звенья патогенеза (хроническое системное субклиническое воспаление, окислительный стресс, эндотелиальная дисфункция, инсулинорезистентность) [2], а также факторы риска (курение, пожилой возраст, мужской пол, малоподвижный образ жизни, ожирение и др.) [3].
Хроническое системное воспаление рассматривается как основной общий механизм развития артериальной гипертензии (АГ) и ХОБЛ [4, 5]. К наиболее часто встречающимся алиментарно-зависимым нарушениям при АГ относятся избыточная масса тела, дислипидемия, инсулинорезистентность, избыток внеклеточной жидкости [6]. Для пациентов с ХОБЛ характерны белково-энергети-ческий дефицит и снижение тощей (скелетно-мышечной, костной) массы тела [7, 8].
Особое внимание уделяется не только количеству и распределению, но и функциональной активности жировой ткани [9]. Адипоциты секретируют адипокины (лептин, адипонектин, резистин и др.), а стромоваскулярная часть жировой ткани образует цитокины [интерлейкины (ИЛ) 1, 6, фактор некроза опухоли α (ФНОα)] [10].
Лептин и резистин активизируют атерогенез, неоангиогенез и тромбообразование, воспаление в сосудах, окислительный стресс, гипертрофию мышечного слоя сосудов, способствуют развитию инсулинорезистентности [11]. Адипонектин, напротив, обладает протективными, противовоспалительными, антиатерогенными, антипролиферативными свойствами, повышает чувствительность тканей к инсулину [12].
Медиаторы воспаления воздействуют на клетки, органы и системы макроорганизма, вызывая различные системные биологические эффекты [13]. Некоторые провоспалительные цитокины (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНОα) способствуют развитию пищевой недостаточности у пациентов с ХОБЛ [14]. Выявлена положительная корреляция между экспрессией ФНОα, ИЛ-1, ИЛ-6 и индексом массы тела (ИМТ), систолическим артериальным давлением (АД), развитием инсулинорезистентности [15, 16]. Трофологическая недостаточность является неблагоприятным прогностическим фактором, она приводит к атрофии дыхательной и скелетной мускулатуры, нарушению дыхательной функции, прогрессированию сердечно-сосудистой патологии [17].
Существующие в настоящее время методы комплексной оценки пищевого статуса не включают определение наиболее значимых адипоцитокинов (лептина, резистина, адипонектина, а также ИЛ-1, ИЛ-6, ФНОа), которые оказывают влияние на компонентный состав тела, клинико-функциональные состояния, течение и прогноз заболевания при АГ в сочетании с ХОБЛ.
Цель исследования - на основе изучения адипоцитокинового и пищевого статуса выявить ранние маркеры диагностики и эффективности лечения больных АГ в сочетании с ХОБЛ.
Материал и методы
На базе ГБУЗ Новосибирской области "Городская клиническая больница № 2" проведено комплексное клинико-функциональное обследование 187 пациентов. Группу сравнения представили 27 пациентов, не страдающих АГ и ХОБЛ (1-я группа). В исследование были включены 53 пациента с АГ (2-я группа), 51 пациент с ХОБЛ (3-я группа) и 56 пациентов с сочетанием АГ и ХОБЛ (4-я группа).
Критерии включения больных в исследование: АГ степени, риск 2-3 (рекомендации Европейского общества кардиологов, 2013); ХОБЛ категории А, В, С (рекомендации GOLD, 2013); ИМТ - от 18,5 до 39,9 кг/м2.
Критерии исключения больных из исследования: острые и хронические заболевания в стадии декомпенсации; эндокринные болезни, включая сахарный диабет.
Обследование всех пациентов включало общеклинические методы, оценку показателей функции внешнего дыхания, суточное мониторирование АД.
Специальные методы исследования:
- определение уровня адипокинов крови методом иммуноферментного анализа (ИФА) при помощи наборов для иммуносорбентного анализа DRG Leptin (Sandwich) ELISA, Human Adiponectin ELISA, Human Resistin ELISA ("Biovendor", Чехия);
- оценка показателей цитокинового статуса электрохемилюминесцентным методом в сыворотке крови на анализаторе ("IGEN Inc. ORIGEN Analyzer", США);
- определение показателей липидного, углеводного и белкового обмена на биохимическом анализаторе ERBA ("Erba Lachema", Чехия);
- оценка компонентного состава тела методом биоимпедансометрии на аппарате "МЕДАСС АВС-01" (ООО НТЦ "МЕДАСС", РФ).
Статистическую обработку полученных результатов осуществляли с использованием пакета статистических программ Stat Soft Statistica 6.0, 2000. Статистическую значимость выявленных различий оценивали по f-кри-терию для парных выборок, значения считали достоверными при р<0,05. Для оценки влияния нескольких независимых переменных на переменную отклика использовали метод множественной линейной регрессии. Построенная в данной работе математическая модель основана на применении нелинейного регрессионного анализа.
Результаты и обсуждение
Результаты суточного мониторирования АД у пациентов представлены в табл. 1.
)
Выявлено достоверное преобладание в группе АГ в сочетании с ХОБЛ пациентов с гемодинамическим вариантом non-dippers (48,2%) с недостаточной степенью ночного снижения АД. Физиологический тип dippers определен у 32,1%, а ночное повышение АД (night-pickers) - у 16,1%, over-dippers -у 3,6% больных.
Объективные данные о функциональном состоянии органов дыхания у больных исследуемых групп представлены в табл. 2.
)
Наибольшее снижение показателей функции внешнего дыхания выявлено у больных при сочетанном варианте АГ и ХОБЛ. Так, объем форсированного выдоха за 1-ю секунду у этих пациентов был в 1,5 раза, а индекс Тиффно (ОФВ1/ФЖЕЛ) - в 1,3 раза ниже, чем у пациентов из группы сравнения.
В табл. 3 представлены данные антропометрического обследования пациентов.
Исследуемые группы были сопоставимы по ИМТ с р>0,05, при этом у пациентов с АГ и в группе коморбидного варианта АГ и ХОБЛ определено достоверное повышение среднего значения ОТ и индекса ОТ/ОБ в сравнении с показателем пациентов группы сравнения (Р<0,05).
Наиболее значимые отклонения в компонентном составе тела отмечены у пациентов с сочетанным течением АГ и ХОБЛ (табл. 4). Для них было характерно повышение жировой массы тела в сравнении с пациентами из группы сравнения и с ХОБЛ, статистически значимое снижение в сравнении с пациентами группы сравнения тощей (р=0,03), активной клеточной массы (р=0,04). Кроме того, среднее содержание общей и внеклеточной жидкости достоверно превышало показатели пациентов группы сравнения (р=0,03). Также отмечено статистически значимое в сравнении с группой сравнения снижение фазового угла (р=0,04).
При оценке показателей белкового обмена (табл. 5) у пациентов с сочетанной формой АГ и ХОБЛ обращает на себя внимание статистически значимое снижение концентрации преальбумина в 1,4 раза (р=0,03) в сравнении с показателем пациентов из группы сравнения при отсутствии достоверных различий по содержанию общего белка, что является ранним маркером белково-энергетической недостаточности.
В табл. 6 представлены показатели углеводного обмена. В группе пациентов с АГ в сочетании с ХОБЛ определен наиболее высокий уровень инсулина, достоверно превышающий значения пациентов группы сравнения в 1,2 раза (р=0,04), и значимое повышение индекса инсулинорезистентности (HOMA-IR) по сравнению с показателем группы сравнения в 1,4 раза (р=0,03). Полученные данные позволяют предположить формирование инсулинорезистентности в группе пациентов с сочетанием АГ и ХОБЛ.
)
У пациентов с сочетанным вариантом АГ и ХОБЛ имела место проатерогенная дислипидемия (табл. 7). Так, уровень холестерина липопротеидов очень низкой плотности (ХС ЛПОНП) в коморбидной группе был в 2,0 раза выше, чем в группе сравнения, в 1,2 раза, чем у пациентов с АГ, и в 1,5 раза, чем у пациентов с ХОБЛ (p<0,05). Содержание триглицеридов при коморбидном течении АГ и ХОБЛ превышало показатель пациентов из группы сравнения и с ХОБЛ в 1,6 раза (р=0,02), а индекс атерогенности был в 1,7 раза выше такового у пациентов из группы сравнения (р=0,02).
В группе пациентов с АГ в сочетании с ХОБЛ выявлен значительный дисбаланс адипоцитокинового статуса (табл. 8). Среднее содержание лептина у пациентов с АГ в сочетании с ХОБЛ превышало значение у пациентов из группы сравнения в 2,4 раза (р=0,03), у пациентов с АГ - в 1,2 раза (р=0,05), у пациентов с ХОБЛ - в 1,7 раза (р=0,05). Среднее содержание лептин-связывающего рецептора у пациентов с сочетанием АГ и ХОБЛ было ниже показателя пациентов из группы сравнения в 1,7 раза (р=0,03), с АГ - в 1,3 раза (р=0,04), с ХОБЛ -в 1,8 раза (р=0,02). Кроме того, в группе пациентов с коморбидным течением АГ и ХОБЛ обращает на себя внимание наиболее высокая концентрация резистина, в 1,6 раза превышающая таковую у пациентов из группы сравнения (р=0,02), в 1,2 раза - у пациентов с АГ (р=0,05) и в 1,3 раза - с ХОБЛ (р=0,04). В группе больных АГ в сочетании с ХОБЛ содержание адипонектина было ниже значения у пациентов из группы сравнения в 1,6 раза, с АГ - в 1,2 раза, а с ХОБЛ - в 1,3 раза (р<0,05). Полученные данные свидетельствуют о высокой гормональной активности жировой ткани в условиях сочетания АГ и ХОБЛ. Также при АГ в сочетании с ХОБЛ отмечена наиболее высокая цитокиновая активность, что свидетельствует о наличии у пациентов высокой градации системного субклинического воспаления: уровень ФНОα превышал показатель пациентов из группы сравнения в 5,3 раза, больных АГ и пациентов с ХОБЛ - в 1,4 раза (р<0,05), концентрация ИЛ-1β была выше соответственно в 2,3, 1,7 и 1,4 раза (р<0,05). Среднее содержание ИЛ-6 при коморбидном варианте превышало показатель обследованных из группы сравнения в 2,0 раза, пациентов с АГ или ХОБЛ - в 1,3 раза, а концентрация ИЛ-18 превышала значение пациентов из группы сравнения в 1,9 раза, обследованных с АГ - в 1,3 раза и с ХОБЛ - в 1,2 раза (Р<0,05).
Проведен множественный корреляционный анализ, который позволил в группе сочетанного варианта АГ и ХОБЛ определить наибольшее количество значимых корреляций между специфическими жалобами пациентов, функциональными показателями, антропометрическими и клинико-биохимическими показателями пищевого статуса и индексом ОТ/ОБ. Наиболее значимые корреляционные взаимосвязи (r) при АГ в сочетании с ХОБЛ представлены на рисунке.
В группе пациентов с АГ в сочетании с ХОБЛ определена прямая умеренная корреляция ОТ/ОБ с периодическими головными болями (r=0,46), шумом в голове и ушах (r=0,44), кашлем (r=0,41) и одышкой (r=0,42). Корреляционный анализ показал наличие заметной положительной связи ОТ/ОБ и частоты встречаемости в группах non-dippers варианта суточного профиля АД (см. рисунок), а также умеренной прямой корреляции со средним гемодинамическим давлением (r=0,52). Кроме того, имеются умеренные по шкале Чеддока корреляции ОТ/ОБ и ОФВ1/ФЖЕЛ (r=0,37-0,43), отмечены высокая прямая взаимосвязь ОТ/ОБ с жировой массой тела, заметная прямая корреляция с ИМТ (см. рисунок) и умеренная прямая взаимосвязь с уровнем внеклеточной жидкости (r=0,45). В то же время выявлена высокая обратная корреляция ОТ/ОБ с уровнем активной клеточной массы тела и величиной фазового угла. Определены достоверные высокая прямая корреляция ОТ/ОБ с индексом атерогенности, индексом НОМА и высокая обратная корреляция с преальбумином, а также умеренная обратная связь с альбумином (r=-0,37). Определены высокая прямая корреляция ОТ/ОБ с уровнем ИЛ-6 и ИЛ-18, заметная прямая корреляция с концентрацией свободного лептина, резистина, ФНОα и ИЛ-1β (r=0,74), высокая обратная взаимосвязь с лептин-связывающим рецептором и адинонектином.
)
Межсистемный регрессионный анализ позволил выделить индекс ОТ/ОБ в группе пациентов с АГ в сочетании с ХОБЛ как наиболее информативный интегральный показатель, достоверно отражающий степень выраженности нарушений пищевого статуса. При помощи полученных коэффициентов уравнения множественной регрессии разработаны дополнительные критерии диагностики алиментарных нарушений в виде содержания жировой массы, нормализованной по росту, активной клеточной массы, индекса атерогенности, уровня лептин-связывающего рецептора и ИЛ-1β.
Заключение
Пищевой статус при АГ в сочетании с ХОБЛ характеризуется висцеральным типом распределения жировой ткани, нарушением компонентного состава тела в виде увеличения нормированного по росту содержания жировой массы и уровня внеклеточной жидкости на фоне уменьшения фазового угла и содержания активной клеточной массы. Для оценки алиментарных нарушений у пациентов с сочетанной формой АГ и ХОБЛ рекомендуется определять соотношение ОТ/ОБ, которое имеет большее диагностическое значение, чем ИМТ.
У больных АГ в сочетании с ХОБЛ выявляются наиболее значимые метаболические нарушения в виде дислипидемии с увеличением содержания ХС ЛПОНП, триглицеридов, индекса атерогенности, повышения и снижения содержания белковой фракции преальбумина, что требует своевременной диагностики и коррекции.
Коморбидный вариант АГ и ХОБЛ характеризуется нарушением адипокинового статуса в виде повышения уровня свободного лептина, резистина и снижения содержания адипонектина, лептин-связывающего рецептора, а также высоким уровнем медиаторов воспаления (ФНОα, ИЛ-1β, ИЛ-6 и ИЛ-18), что связано с высокой гормональной активностью жировой ткани и высокой градацией системного воспаления в условиях сочетанной патологии.
При оценке пищевого статуса больных АГ в сочетании с ХОБЛ рекомендуется определять нормированное по росту содержание жировой массы, содержание активной клеточной массы, индекс атерогенности, концентрацию лептин-связывающего рецептора и ИЛ-18, что позволит оптимизировать алгоритм диагностики алиментарных нарушений у пациентов данного фенотипа.
Литература
1. Чучалин А.Г. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению хронической обструктивной болезни легких, 2013. Российское респираторное общество [Электроный ресурс]. URL: http://www.kgmu.kcn.ru/files/hospther/COLD2014rus.pdf.
2. Барсуков А.В., Таланцева М.С., Коровин А.Е. и др. Проблема сочетанного течения эссенциальной гипертензии и хронической обструктивной патологии легких // Кардиосоматика. 2012. № 4. С. 12-17.
3. Овчаренко С.И., Нерсесян З.Н. Хроническая обструктивная болезнь легких и артериальная гипертония (обзор литературы) // Consilium Medicum. 2012. № 11. С. 33-37.
4. Овчаренко С.И., Лещенко И.В. Хроническая обструктивная болезнь легких и сопутствующая сердечно-сосудистая патология. Подходы к ведению больных // Болезни органов дыхания. 2015. № 1. С. 10-13.
5. Nussbaumer-Ochsner Y., Rabe K.F. Systemic manifestations of COPD // Chest. 2011. Vol. 139, N 1. P. 165-173.
6. Savva S.C., Lamnisos D., Kafatos A.G. Predicting cardiometabolic risk: waist-to-height ratio or BMI. A meta-analysis // Diabetes Metab. Syndr. Obes. 2013. Vol. 6. P. 403-419.
7. Wang Y., Stavem K., Dahl F.A., et al. Factors associated with a prolonged length of stay after acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease (AECOPD) // Int. J. Chron. Obstruct. Pulm. Dis. 2014. Vol. 9. Р. 99-105.
8. Авдеев С.Н. Хроническая обструктивная болезнь легких: обострения // Пульмонология. 2013. № 3. С. 5-19.
9. Westerink J., Visseren Frank L.J. Pharmacological and non-pharmacological interventions to influence adipose tissue function // Cardiovasc. Diabetol. 2011. Vol. 10. Р. 13-21.
10. Summer R., Little F.F., Ouchi N. et al. Alveolar macrophage activation and an emphysema like phenotype in adiponectin deficient mice // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2008. Vol. 294, N 6. P. 1035-1042.
11. Чумакова Г.А., Веселовская Н.Г., Гриценко О.В., Козаренко А.А. и др. Эпикардиальное ожирение как фактор риска развития коронарного атеросклероза // Кардиология. 2013. № 1. С. 51-56.
12. Бурцева Е.В., Невзорова В.А., Дюйзен И.В. и др. Локализация рецепторов к лептину и адипонектину в коже и мышечной ткани при питательной недостаточности у пациентов ХОБЛ // Бюл. Сибир. отд. РАМН. 2012. № 2. С. 54-58.
13. Наконечников С.Н., Чазова И.Е., Мартынюк Т.В. Воспаление и легочная гипертензия у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких // Системные гипертензии. 2011. № 1. С. 44-48.
14. Невзорова В.А., Бархатова Д.А., Бродская Т.А. и др. Состояние нутритивного статуса и опыт его коррекции при хронической обструктивной болезни легких // Тихоокеанский мед. журн. 2010. № 4. С. 28-32.
15. Bogdanski P., Kujawska-Luczak М., Lacki J. et al. Evaluation of selected interleukins, tumor necrosis factor, insulin and leptin in obese patients with hypertension // Pol. Merkuriusz Lek. 2003. Vol. 15, N 88. P. 347-349.
16. Калиниченко С.Ю., Тишов Ю.А., Тюзиков И.А. и др. Ожирение и метаболический синдром у мужчин. М. : Практическая медицина, 2014. 128 с.
17. Акимова Л.А., Белобородова Э.И., Асанова А.В., Казакова Е.В. и др. Патогенетические аспекты трофологической недостаточности у больных хронической обструктивной болезнью легких // Вестн. С.-Петербург. ун-та. Сер. 11. 2011. № 2. С. 3-13.