Dynamics of indicators of vitamin D status in children with cystic fibrosis of the Moscow region for 2016-2018

• Elena I. Kondratyeva
• Elena K. Zhekaite
• Nuriniso D. Odinaeva
• Anna Yu. Voronkova
• Victoria D. Sherman
• Elena V. Loshkova
• Yulia L. Mel'yanovskaya
• Aisa E. Zodbinova
• Yulia F. Shubina
• Roman M. Budzinsky

Abstract

Vitamin D deficiency is widespread in patients with cystic fibrosis (CF). From 2016 to 2018, prophylactic doses of vitamin D were prescribed for the patients of the Russian cystic fibrosis Center in accordance with the National cystic fibrosis consensus and they were informed about the role of vitamin D deficiency.

The aim of the study was to conduct a comparative analysis of the frequency of deficiency and insufficiency of vitamin D in children with CF of different ages in Moscow region in 2016 and 2018.

Material and methods. The study involved 115 patients with CF at the age of 0-18 in 2016 and 211 children of the same age in 2018. All children underwent determination of 25(OH)D in blood serum by ELISA.

Results and discussion. The frequency of vitamin D deficiency and insufficiency [25(OH)D level <30 ng/ml] in CF patients in 2016 was 64.3%, and in 2018 - 48.7%. Among children of 0-3 years normal serum 25(OH)D levels (>30 ng/ml) were registered in 62.5% in 2016 and in 62.2% in 2018, in children of 4-11 years - 28.8% in 2016 and 58.1% in 2018, among adolescents (11-18 years) - 11.8 and 30.2%, respectively.

Conclusion. Comparative analysis showed a positive dynamics in reducing the proportion of CF patients with vitamin D deficiency and insufficiency against the background of continuous use of prophylactic doses of cholecalciferol and educational work for the period from 2016 to 2018. However, in a significant proportion of patients (48.7%), vitamin D level did not reach the norm in 2018 that requires the correction of preventive doses and increase in patient compliance.

Keywords:vitamin D, cystic fibrosis, deficiency, insufficiency, 25(OH)D, cholecalciferol, age features, season of the year

Возрастающий интерес к изучению системы кальциферола связан с открытием механизма биологической трансформации изначально инертного витамина D с образованием гормонально-активных метаболитов, выявлением рецепторов витамина D (VDR) и α-гидроксилазной активности практически во всех тканях организма [1]. Установление роли кальцидиола в регуляции экспрессии структурных генов и модуляции внутриклеточных сигнальных каскадов позволило кардинально расширить горизонт изучения эффектов витамина-гормона D [2-4]. Актуальность проблемы дефицита витамина D для здоровья детей и подростков подтверждена большим количеством исследований во всем мире на различных географических широтах [5-7], а также рядом исследований в Российской Федерации [8-10].

Значимыми факторами риска по формированию недостаточности витамина D принято считать сезон года и географическую широту местности [8]. У людей, проживающих в регионах севернее 35° с. ш. и южнее 32° ю. ш., к которым относится Московский регион, синтез холекальциферола значительно ниже и, соответственно, выше частота встречаемости дефицита или гиповитаминоза D [6]. Самые низкие концентрации кальцидиола у жителей северного полушария обнаруживаются в весенние месяцы, когда полностью истощаются запасы витамина D, синтезированного предыдущим летом [9, 11-13]. Исследования показали, что значительная часть детей в нашей стране, в том числе пациенты с муковисцидозом, составляют группу риска по дефициту витамина D [14-16].

Муковисцидоз (МВ) - частое моногенное заболевание, проявляющееся поражением тканей и нарушением секреторной деятельности экзокринных желез, а также функциональными расстройствами со стороны дыхательной и пищеварительной систем [17]. Нарушение ферментативной активности желудочно-кишечного тракта проявляется недостаточным расщеплением и всасыванием белков, жиров и в меньшей степени углеводов. Основными причинами низкого содержания витамина D в организме при МВ являются нарушение гидроксилирования холе- и эргокальциферола в печени, которые в норме метаболизируются до кальцидиола, снижение уровня витамин D-связывающего белка, уменьшение абсорбции витамина D в кишечнике вследствие панкреатической экзокринной недостаточности и синдрома мальабсорбции, избегание пребывания на солнечном свету из-за фотосенсибилизации при приеме некоторых антибиотиков, снижение возможности депонирования витамина D вследствие недостаточности жировой ткани [17-19].

Клинические исследования подтверждают корреляцию между обеспеченностью витамином D, легочной функцией, выраженностью воспаления и частотой обострений у пациентов с МВ [20-23].

Цель исследования - изучение динамики за 2016-2018 гг. обеспеченности витамином D детей и подростков Московского региона, страдающих МВ.

Материал и методы

В настоящей работе проведен сравнительный анализ обеспеченности витамином D пациентов с МВ, которые наблюдались в Московском регионе в 2016-2018 гг.

В 2016 г. в исследовании участвовали 115 детей и подростков 0-18 лет, наблюдавшихся в Российском центре муковисцидоза (ФГБНУ "МГНЦ", Москва). Дети были разделены на 3 группы в зависимости от возраста: 32 ребенка 0-3 лет составили 1-ю группу, 66 детей 3-10 лет - 2-ю группу, в 3-ю группу вошли 17 детей и подростков 11-18 лет.

Среди обследованных пациентов были 64 (56%) мальчика и 51 (44%) девочка, средний возраст детей составил 7,9±5,0 года, медиана возраста - 7,1 года (Q25=3,6; Q75=11,3). Диагноз устанавливали согласно консенсусу [17].

В зависимости от сезона года образцы были разделены на 4 группы. В весенний период (март - май) получено 44 (35,8%) образца, летом (июнь - август) - 16 (13%) образцов, осенью (сентябрь - ноябрь) - 35 (28,5%), зимой (декабрь - февраль) - 28 (22,7%). У 8 детей образцы крови брали повторно в разные сезоны.

Среди обследованных пациентов Московского региона в 2018 г (п=211) были 117 (55,5%) мальчиков и 94 (44,5%) девочки 0-18 лет, средний возраст пациентов составил 7,0±4,9 года, медиана возраста - 8,2 года (Q25=3,1 и Q75=12,8). Дети также были разделены на 3 группы в зависимости от возраста: 74 ребенка 0-3 лет составили 1-ю группу, 50 детей 3-10 лет - 2-ю группу, в 3-ю группу вошли 87 детей и подростков 11-18 лет.

Всего получено 308 образцов. У 70 детей забор проводился повторно в разные сезоны. Распределение по сезону происходило следующим образом: в весенний период исследован 101 (32,6%) образец, 65 (21,1%) -летом, 70 (22,7%) - осенью, 72 (23,6%) - зимой.

Оценку обеспеченности витамином D проводили по содержанию в крови его промежуточного метаболита -кальцидиола 25(OH)D. Определение его концентрации проводили методом иммуноферментного анализа с использованием наборов (Immunodiagnostic Systems Ltd., Великобритания) к автоматическому многоканальному фотометру ELx808 для микропланшетов (BioTek Instruments, США) в 2016 г. и наборов (Euroimmun AG, Германия) с использованием планшетного спектрофлуориметра "EnSpire" (PerkinElmer, Финляндия), центрифуги LMC-3000 (Biosan, Великобритания) и термошейкера PST-60-HL-4 (Biosan, Великобритания) в центре коллективного пользования ФГБНУ "МГНЦ" в 2018 г.

Результаты определения уровня 25(OH)D интерпретировали в соответствии с рекомендациями Национальной программы Союза педиатров и Клиническими рекомендациями Российской ассоциации эндокринологов [11, 12, 23]: выраженный дефицит - уровень 25(OH)D <10 нг/мл; дефицит - от 10 до 20 нг/мл; недостаточность - 21-29 нг/мл; нормальное содержание - 30-100 нг/мл, уровень >100 нг/мл расценивали как избыточный, требующий коррекции дозы витамина D. Уровень 25(OH)D <30 нг/мл также требовал коррекции дозы в сторону ее увеличения.

Регулярно на осмотре фиксировали факт приема и дозу препарата витамина D. До 2016 г. применяли профилактические дозы холекальциферола в соответствии с рекомендациями (табл. 1).

Таблица 1. Рекомендуемые суточные дозы жирорастворимых витаминов при муковисцидозе [24, 25]

Table 1. Recommended daily doses of fat-soluble vitamins for cystic fibrosis [24, 25]

В 2016 г. были пересмотрены профилактические дозы холекальциферола. Витамин D в профилактических дозах (1000 МЕ для детей до 10 лет и 2000 МЕ для детей с 10 до 18 лет) назначали в соответствии с Национальным консенсусом [17] и обновленными европейскими рекомендациями [26] (табл. 2). Кроме того, с учетом полученных ранее данных [18, 27] были использованы профилактические дозы витамина D для детей 1 года жизни - 1000 МЕ/сут, 1-3 лет - 1500 МЕ/сут, 3-10 лет -1500-2000 МЕ/сут, старше 10 лет - от 2000 (лето, осень) до 4000 (зима, весна) МЕ/сут для поддержания уровня витамина D выше 30 нг/мл.

Таблица 2. Начальные дозы витамина D3 (МЕ/сут) и рекомендации по лечению дефицита витамина D у детей и взрослых, страдающих муковисцидозом [17, 26, 28]

Table 2. Initial doses of vitamin D3 (IU/day) and recommendations for treating vitamin D deficiency in children and adults with cystic fibrosis [17, 26, 28]

Дизайн исследования: сравнительное исследование результатов оценки обеспеченности витамином D пациентов с МВ по данным ретроспективного исследования (4 сезона года) за 2016 г и проспективного исследования (4 сезона года) в 2018 г. В исследование 2018 г. вошли 60% пациентов исследования 2016 г., для оценки обеспеченности которых использованы данные амбулаторных карт пациентов (форма № 025/у).

Критерии включения: установленный диагноз муковисцидоза, подписание добровольного информированного согласия.

Критерии исключения: цирроз печени, хронические заболевания почек. Исследование одобрено этическим комитетом ФГБНУ "МГНЦ" (протокол № 9 от 8 декабря 2017 г.).

В данном исследовании выраженность мальабсорбции не учитывалась, пациенты получали адекватную дозу ферментов.

Статистическая обработка проведена с использованием пакета программ SPSSS Statistics 17.0 с определением среднего, среднеквадратического отклонения, медианы (Ме) и квартилей. Количественные признаки сравнивали с использованием критерия Манна-Уитни для независимых выборок. Анализ различий качественных признаков в двух независимых группах выполняли при помощи точного критерия Фишера с двусторонней доверительной вероятностью. Статистически значимыми считали различия при р<0,05.

Результаты

По результатам исследования 2016 г., нормальное содержание витамина D было отмечено в 41 (35,7%) образце сыворотки крови, недостаточность витамина D обнаружена в 36 (31,3%), дефицит витамина D - в 32 (27,8%), выраженный дефицит - в 6 (5,2%). Анализ распределения проб в зависимости от насыщения витамином D и возраста показал, что недостаточность витамина D была обнаружена во всех возрастных группах (табл. 3). Результаты исследования были частично опубликованы в 2017 и 2018 гг. [16, 27, 29].

Таблица 3. Сравнительная характеристика частоты выявления нормальной и сниженной концентрации витамина D в различных возрастных группах в 2016 и 2018 гг., n (%)

Table 3. Comparative characteristic of the detection rate of normal and reduced concentrations of vitamin D in different age groups in 2016 and 2018, n (%)

П р и м е ч а н и е. р - уровень значимости различий; * - возраст по состоянию на 2016 г.; р (N) - при сравнении количества детей с нормальным содержанием 25(ОН)D между возрастными группами в 2016 и 2018 гг.; р (I) - при сравнении количества детей с недостаточностью 25(ОН)D между возрастными группами в 2016 и 2018 гг.; р (D) - при сравнении количества детей с дефицитом 25(ОН)D между возрастными группами в 2016 и 2018 гг; р (НD) - при сравнении количества детей с выраженным дефицитом 25(ОН)D между возрастными группами в 2016 и 2018 гг; р1-2 - при сравнении количества детей с нормальным соде ржанием 25(ОН)D и недостаточностью в пределах возрастной группы; р1-3 - при сравнении количества детей с нормальным содержанием 25(ОН)D и дефицитом в пределах возрастной группы; р1-4 - значимость различий при сравнении количества детей с нормальным содержанием 25(ОН)D и выраженным дефицитом в пределах возрастной группы.

N o t e. p - is the level of significance o f differences. * - age in 2016; p (N) - significance of differences of the comparing the number of children with normal 25(OH)D level between the age groups in 2016 and 2018; p (I) - the significance of the differences of the comparing the number of children with 25(OH)D insufficiency between the age groups in 2016 and 2018; p (D) - the significance of differences when comparing the number of children with 25(OH)D deficiency between the age groups in 2016 and 2018; p (HD) - the significance of differences of the comparing the number of children with 25(OH)D deficiency between the age groups in 2016 and 2018; p1-2 - the significance of differences of the comparing the number of children with normal and insufficient 25(OH)D level within the age group; p1-3 - the significance of differences of the comparing the number of children with normal 25(OH)D level and vitamin D deficiency within the age group; p1-4 - the significance of differences when comparing the number of children with normal 25(OH)D level and vitamin D severe deficit within the age group.

В целом результаты показали, что концентрация 25(OH)D с возрастом снижалась (табл. 4). Нормальный уровень 25(OH)D был только у трети обследованных больных, с возрастом число детей с нормальным уровнем 25(OH)D уменьшалось, при этом увеличивалась частота встречаемости детей с дефицитом и выраженным дефицитом витамина D (см. табл. 3).

Таблица 4. Концентрация 25(ОН)D в сыворотке крови детей разного возраста, страдающих муковисцидозом, обследованных в 2016 г. (нг/мл)

Table 4. 25(OH)D blood serum concentration in various age periods in children suffering from cystic fibrosis, in 2016 (ng/ml)

Изучение обеспеченности витамином D по уровню 25(OH)D в различные сезоны 2016 г. показало, что нормальный уровень кальцидиола чаще встречался весной и летом, реже - в осенний и зимний период (табл. 5). Полученные результаты несколько противоречат данным литературы о более низком уровне 25(OH)D в зимневесенний период.

Таблица 5. Сравнительная характеристика частоты выявления нормальной и сниженной концентрации витамина D по времени года для сезонов 2016 и 2018 гг., n (%)

Table 5. Comparative characteristic of the detection rate ofnormal and reduced concentrations of vitamin D for the seasonsof 2016 and 2018, n (%)

П р и м е ч а н и е. р - уровень значимости различий; * - сезон 2016 г.; рз (N) - при сравнении количества детей с нормальным содержанием 25(ОН)D в зимнем сезоне 2016 и 2018 гг.; рв (I) - при сравнении количества детей с недостаточностью 25(ОН)D в весенний сезон 2016 и 2018 гг.; рл (D) - при сравнении количества детей с дефицитом 25(ОН)D в летний сезон 2016 и 2018 гг.; ро (НD) - при сравнении количества детей с выраженным дефицитом 25(ОН)D в осенний сезон 2016 и 2018 гг.; р1-2- при сравнении количества детей с нормальным содержанием 25(ОН)D и недостаточностью в пределах сезона года; р1-3 - при сравнении количества детей с нормальным содержанием 25(ОН)D и дефицитом в пределах сезона года; р1-4 - при сравнении количества детей с нормальным содержанием 25(ОН)D и выраженным дефицитом в пределах сезона года.

N o t e. p - is the level of significance of differences. * - season 2016, рз (N) - the significance of the comparing the number of children with normal level of 25(OH)D in winter 2016 and 2018; рв (I) - the significance of the insufficiency of 25(OH)D in the spring 2016 and 2018; рл (D) - the significance of the deficiency of 25(OH)D in summer 2016 and 2018; po (HD) - the significance of the comparing the number of children with expressed deficiency of 25(OH)D in autumn 2016 and 2018; p1-2 - the significance of the differences when comparing the number of children with normal 25(OH)D and insufficiency within the season of the year; p1-3 - the significance of the comparing the number of children with normal 25(OH)D and deficiency within the season of the year; p1-4 - significance of the comparing the number of children with normal 25(OH)D and severe deficit within the season.

Полученные результаты свидетельствуют о необходимости определения содержания витамина D в осенний, зимний и весенний периоды.

По итогам исследования 2016 г. были пересмотрены профилактические дозы холекальциферола в связи с рекомендациями [17, 26] и собственными исследованиями, проведена просветительская работа с родителями пациентов и детьми о роли витамина D в организме.

По результатам исследования концентрации 25(OH)D у больных МВ в 2018 г. отмечено, что нормальное содержание витамина D зарегистрировано в половине образцов сыворотки крови, несмотря на высокие профилактические дозы, получаемые пациентами. Содержание витамина D в общей группе больных было близко к нижней границе нормы (табл. 6).

Таблица 6. Концентрация 25(ОН)D в сыворотке крови детей разного возраста, страдающих муковисцидозом, обследованных в 2018 г. (нг/мл)

Table 6. 25(OH)D blood serum concentration in various age periods in children suffering from cystic fibrosis, in 2018 (ng/ml)

П р и м е ч а н и е. Применялся U-критерий Манна-Уитни (р).

N o t e. The Mann-Whitney U-test (p) was used.

Обследование детей, страдающих МВ, в 2016-2018 гг. показало, что в общей группе детей различного возраста медиана концентрации витамина D в крови статистически значимо выросла в 2018 г. на 21,1% (р=0,044). В младшей возрастной группе (0-3 года) уровень витамина D не изменился, оставаясь в пределах нормы. У детей дошкольного и младшего школьного возраста (3-10 лет) медиана концентрации витамина D выросла в 2018 г. на 33,9% (р=0,034), а у пациентов подросткового уровня этот показатель увеличился почти в 1,5 раза в 2018 г. (р=0,015).

Следующим этапом анализа стало сопоставление числа детей с различным уровнем кальцидиола в зависимости от возраста в 2016 и 2018 гг. Значительных изменений в младшей возрастной группе (0-3 года) не произошло. В то же время если в 2016 г. детей с глубоким дефицитом выявлено не было, то в 2018 г. выраженный дефицит был выявлен у 4% детей раннего возраста (см. табл. 3) (р=0,001).

Процент детей средней возрастной группы (3-10 лет) с нормальным уровнем витамина D увеличился в 2 раза (р=0,001). Доля детей с дефицитом сократилась также практически вдвое (р=0,003), с выраженным дефицитом - с 4,5% в 2016 г. до 0,6% в 2018 (р=0,001). Схожие результаты, несмотря на малый объем выборки в 2016 г., получены в старшей возрастной группе (11-18 лет), доля детей с нормальным уровнем витамина D увеличилась в 2,6 раза (р=0,001). Относительное количество детей с дефицитом сократилось в 1,6 раза (р=0,015), а число детей с выраженным дефицитом снизилось в 1,9 раза (р=0,027).

Анализируя содержание витамина D в различные сезоны 2016 и 2018 гг., можно отметить, что в 2018 г. дефицит витамина D чаще встречался в зимне-весенний период, реже летом и осенью. Регулярный прием индивидуально подобранных профилактических доз витамина D позволил нивелировать разницу в уровне 25(OH)D в крови между летними и весенне-зимними показателями. В зимний период 2018 г. получено достоверное увеличение доли детей с нормальным содержанием витамина D в 2,1 раза (р=0,001) и снижение доли детей с дефицитом витамина D в 2,2 раза (р=0,001) по сравнению с исследованием 2016 г. В осенний период 2018 г. доля детей с нормальным содержанием витамина D также статистически значимо повысилась в 3,0 раза (р=0,001), а с дефицитом витамина D снизилась в 3,6 раза (р=0,001) по сравнению с исследованием 2016 г. (см. табл. 4).

Обсуждение

В соответствии с поставленной целью исследования было изучено, как менялась обеспеченность витамином D детей и подростков, страдающих МВ, Московского региона с 2016 по 2018 г. в связи с пересмотром профилактических доз витамина D.

Пациенты раннего возраста (0-3 года) в исследованиях 2016 и 2018 гг. демонстрировали лучшие показатели уровня витамина D в сыворотке крови в отличие от других возрастных групп, что обусловлено высокой частотой комплайентности родителей при дотации профилактических доз витамина D. Исследование показало, что с возрастом частота выявления пациентов с дефицитом витамина D возрастала как в 2016, так и в 2018 г., особенно в подростковом возрасте. Подростки составляют группу риска по развитию дефицита витамина D и нуждаются в лечебных дозах при выявлении дефицита или недостаточности. Профилактическая доза 1500 МЕ/сут в 2016 г., согласно проведенному исследованию, является оптимальной только для 30% подростков Московского региона, а 70% подростков нуждаются в назначении лечебных доз холекальциферола.

Аналогичные данные были получены как в исследованиях в РФ [8, 9, 16, 28, 29], так и в других странах [5-7].

Исследование показало, что в летний период 2016 г. половина детей имела уровень 25(OH)D >30 нг/мл, а в 2018 г. - 63,8% на фоне повышения профилактической дозы. Не зарегистрировано пациентов с уровнем >100 нг/мл. Таким образом, даже в летний период профилактическая доза витамина D 1500-2000 МЕ/сут является недостаточной для трети больных. В зимний и весенний период количество детей с недостаточностью и дефицитом витамина D увеличивается до 48,7 и 64,8% соответственно. Обследование здоровых детей показало аналогичные сезонные изменения у детей, проживающих в разных регионах РФ [8, 13].

Полученные данные свидетельствуют о необходимости контроля уровня 25(OH)D 4 раза в год у детей, страдающих МВ, проживающих в Московском регионе и, соответственно, в Центральном федеральном округе РФ, назначения лечебных доз витамина D при снижении уровня кальцидиола <30 нг/мл и повышения профилактической дозы в зимний и весенний периоды года.

Особое внимание следует уделять подросткам. Согласно данным регистра МВ РФ (2011-2017 гг.) [https://mukoviscidoz.org/doc/registr/_Registre_2015%20[210x290]%20(1).pdf], в этот возрастной период снижается функция легких. Ранее нами, как и другими исследователями, было показано влияние обеспеченности витамином D на функцию легких при МВ [16, 20-23].

Кроме того, влияние витамина D на минеральную плотность костной ткани не вызывает сомнения [28]. Состояние минеральной плотности кости в будущем определяет риск развития переломов и при ее снижении ограничивает проведение трансплантации легких для данной категории больных [14].

Заключение

Применение более высоких профилактических доз витамина D, в соответствии с рекомендациями Национальной программы "Недостаточность витамина D у детей и подростков Российской Федерации: современные подходы к коррекции", Национального консенсуса по муковисцидозу (2019) и собственными исследованиями, активная просветительская работа среди пациентов и их родителей, при регулярном контроле уровня 25(ОН^ в сыворотке крови позволили двукратно снизить процент детей с недостаточностью и дефицитом витамина D в средней (3-10 лет) и старшей (11-18 лет) возрастной группе пациентов с МВ. Тем не менее доля пациентов с недостаточностью и дефицитом витамина D по-прежнему достигает 42% в средней возрастной группе и 70% у подростков, что показывает необходимость использовать лечебные дозы эргокальциферола и повышать комплайентность терапии со стороны пациентов.

References

1. Haussler M.R., Whitfield G.K., Kaneko I. Molecular mechanisms of vitamin D action. Calcif Tissue Int. 2013; 92 (2): 77–98. URL: https://doi.org/10.1007/s00223-012-9619-0.

2. Holick M.F., Binkley N.C., Bischoff-Ferrari H.A., Gordon C.M., Hanley D.A., Heaney R.P., et al. Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D deficiency: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2011; 96 (7): 1911–30. URL: https://doi.org/10.1210/jc.2011-0385

3. Prosser D.E., Jones G. Enzymes involved in the activation and inactivation of vitamin D. Trends Biochem. Sci. 2004; 29 (12): 664–73. URL: https://doi.org/10.1016/j.tibs.2004.10.005

4. de Borst M.H., de Boer R.A., Stolk R.P., et al. Vitamin D deficiency: universal risk factor for multifactorial diseases? Curr Drug Targets. 2011; 12 (1): 97–106. DOI: 10.2174/138945011793591590

5. Antonucci R., Locci C., Clemente M.G., et al. Vitamin D deficiency in childhood: old lessons and current challenges. J Pediatr Endocrinol Metab. 2018; 31 (3): 247–60. DOI: 10.1515/jpem-2017-0391

6. Arora S., Goel P., Chawla D., et al. Vitamin D status in mothers and their newborns and its association with pregnancy outcomes: experience from a tertiary care center in Northern India. J Obstet Gynaecol India. 2018; 68 (5): 389–93. DOI: 10.1007/s13224-017-1067-3

7. Cepeda S.J., Zenteno A.D., Fuentes S.C., et al. Vitamin D and pediatrics respiratory disease. Rev Chil Pediatr. 2019; 90 (1): 94–101. DOI: 10.32641/rchped.v90i1.747.

8. Klimov L.Ya., Zakharova I.N., Kur’yaninova V.A., Arutyunyan T.M., Kas’yanova A.N. Vitamin D status in children of southern Russia in the autumn-winter period of the year. Meditsinskiy sovet [Medical Council]. 2015; (14): 14–9. URL: https://DOI.org/10.21518/2079-701X-2015-14-14-19 (in Russian)

9. Petrushkina A.A., Pigarova E.A., Rozhinskaya L.Ya. The prevalence of vitamin D deficiency in Russian Federation. Osteoporoz i osteopatii [Osteoporosis and Osteopathy]. 2018; 21 (3): 15–20. DOI: 10.14341/osteo10038. (in Russian)

10. Malyavskaya S.I., Kostrova G.N., Strelkova A.V., Lebedev А.V. Charactristics of phosphoric-calcium metabolism at various levels of 25(OH)D in children and adolescents residents of the arctic zone of the Russian Federation. Ekologiya cheloveka [Human Ecology]. 2018; (12): 26–31. DOI: 10.1134/S0131164619040106. (in Russian)

11. The national program to optimize the provision of vitamins and minerals of children of Russia (and the use of vitamin and vitamin-mineral complexes and fortified products in pediatric practice). In: Union of Pediatricians of Russia, et al. Moscow: Pediatr, 2018: 152 p. (in Russian)

12. The national program «Vitamin D insufficiency in children and adolescents of the Russian Federation: modern approaches to correction». In: Union of Pediatricians of Russia, et al. Moscow: Pediatr, 2018: 96 p. (in Russian)

13. Zakharova I.N., Tvorogova T.M., Gromova O.A., Evseeva E.A., Lazareva S.I., Maykova I.D., et al. Vitamin D insufficiency in adolescents: results of year-round screening in Moscow. Pediatricheskaya farmakologiya [Pediatric Pharmacology]. 2015; 12 (5): 528–31. URL: https://doi.org/10.15690/pf.v12i5.1453. (in Russian)

14. Baranova I.A., Kondrat’eva E.I., Krasovskiy S.A. Osteoporosis in cystic fibrosis patients: prevention and therapeutic opportunities. Pul’monologiya [Pulmonology]. 2017; 27 (4): 537–45. DOI: 10.18093/0869-0189-2017-27-4-537-545. (in Russian)

15. Asherova I.K., Ershova O.B., Okhapkina E.A., Belova K.Yu. Violation of vitamin d metabolism in children and adolescents with cystic fibrosis. Pediatriya. Zhurnal im. G.N. Speranskogo [Pediatrics. Journal named after G.N. Speranskiy]. 2012; 91 (2): 36–9. (in Russian)

16. Kondrat’eva E.I., Zhekayte E.K., Shmarina G.V., Nikonova V.S., Voronkova A.Yu., Sherman V.D., et al. Vitamin D levels at different periods of the year in patients with cystic fibrosis living in the Moscow region. Voprosy detskoy dietologii [Problems of Pediatric Nutrition]. 2017; 15 (4): 21–7. URL: https://doi.org/10.20953/1727-5784-2017-4-21-27. (in Russian)

17. Kondrat’eva E.I., Kashirskaya N.Yu., Kapranov N.I. (coordinators). National consensus «Cystic fibrosis: definition, diagnostic criteria, therapy». Moscow: Borges, 2016: 205 p. (in Russian)

18. Daley T., Hughan K., Rayas M., Kelly A., Tangpricha V. Vitamin D deficiency and its treatment in cystic fibrosis. J Cyst Fibros. 2019; 18 (suppl 2): S66–73. DOI: 10.1016/j.jcf.2019.08.022.

19. Global Consensus Recommendations on Prevention and Management of Nutritional Rickets. J Clin Endocrinol Metab. 2016; 101 (2): 394–415. DOI: 10.1210/jc.2015-2175.

20. McCauley L.A., Thomas W., Laguna T.A., et al. Vitamin D deficiency is associated with pulmonary exacerbations in children with cystic fibrosis. Ann Am Thorac Soc. 2014; 11: 198–204. URL: https://doi.org/10.1513/AnnalsATS.201208-068OC.

21. Wani W.A., Nazir M., Bhat J.I., et al. Vitamin D status correlates with the markers of cystic fibrosis-related pulmonary disease. Pediatr Neonatol. 2019; 60: 210–5. URL: https://doi.org/10.1016/j.pedneo.2018.07.001.

22. Vanstone M.B., Egan M.E., Zhang J.H., Carpenter T.O. Association between serum 25-hydroxyvitamin D level and pulmonary exacerbations in cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol. 2015; 50: 441–6. URL: https://doi.org/10.1002/ppul.23161.

23. Kanhere M., Chassaing B., Gewirtz A.T., Tangpricha V. Role of vitamin D on gut microbiota in cystic fibrosis. J Steroid Biochem Mol Biol. 2018; 175: 82–7. DOI: 10.1016/j.jsbmb.2016.11.001.

24. Kapranov N.I., Kashirskaya N.Yu. (eds). Cystic fibrosis. Moscow: Medpraktika-М, 2014: 672 p. (in Russian)

25. Robinson K.A., Saldanha I.J., McKoy N.A. Management of infants with cystic fibrosis: a Summary of the Evidence for the Cystic Fibrosis Foundation Working Group on Care of Infants with Cystic Fibrosis. J Pediatr. 2009; 155 (6): 94–105.

26. Tangpricha V., Kelly A., Stephenson A., Maguiness K., Enders J., Robinson K.A., et al. An update on the screening, diagnosis, management, and treatment of vitamin D deficiency in individuals with cystic fibrosis: evidence-based recommendations from the Cystic Fibrosis Foundation. J Clin Endocrinol Metab. 2012; 97 (4): 1082–93. URL: https://doi.org/10.1210/jc.2011-3050.

27. Kondrat’eva E.I., Zhekayte E.K., Voronkova A.Yu., Sherman V.D., Odinaeva N.D. Impact of vitamin D deficit over clinical signs of cystic fibrosis in children from Moscow region. Doctor.Ru. 2018; 11 (155): 15–20. DOI: 10.31550/1727-2378-2018-155-11-15-20. (in Russian)

28. Federal clinical recommendations for the diagnosis, treatment and prevention of osteoporosis of the Ministry of health of the Russian Federation. Problemy endokrinologii [Problems of Endocrinology]. 2018; 63 (6): 392–426. DOI: 10.14341/probl2017636392-426. (in Russian)

29. Il’enkova N.A., Klimov L.Ya., Zhekayte E.K., Chikunov V.V., Mel’yanovskaya Yu.L., Dolbnya S.V., et al. Vitamin D provision among children with cystic fibrosis in the Russian Federation during winter time. Sibirskoe meditsinskoe obozrenie [Siberian Medical Review]. 2019; (2): 29–36. DOI: 10.20333/2500136-2019-2-29-36. (in Russian)

All articles in our journal are distributed under the CC BY-NC-ND 4.0 (Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International)

© GEOTAR-Media Publishing Group. The use of textual and illustrative content from this publication for the training of any artificial intelligence systems - including machine learning models and neural networks - is strictly prohibited without the prior written consent of the copyright holder.