Evaluating the efficacy of diet therapy with protein component modification at Wilson disease

• Andrey Yu. Baranovsky
• Alexandra S. Belodedova
• Tamara F. Fedorova
• Ludmila K. Palgova
• Karina L. Raikhelson
• Elina A. Kondrashina
• Elena Yu. Grigoreva

Abstract

Wilson disease (WD) is a rare hereditary disorder of copper metabolism, based on of the ATP7B gene mutation, resulting in defect of cooper excretion, which leads to accumulation of cooper in tissues and internal organs (especially in the liver and brain). The basic principle of diet therapy for patients with WD is a diet with reduced copper content, adherence to which is accompanied by significant dietary restrictions, so patients with WD, compared to other liver diseases, represent the most difficult contingent for adjustment of diet.

The aim: to assess of the effect of diet therapy with modification of the protein component on nutritional status of patients with WD.

Material and methods. The study included 33 patients (15 men and 18 women, 31.4±10.2 years old) with WD. All patients had liver damage: non-cirrhotic stages (NCC) -in 12 (36.3%) patients, liver cirrhosis (LC) - in 21 (63.7%) patients. Out of the last, 14 (66.7%) patients had compensated LC, 7 (33.3%) patients had decompensated LC. The average age of the patients. All patients were divided into two groups, comparable by body mass index. For 2 months outpatients of the 1^st group (n=17) received a specialized diet with a modification of the protein component, made by incorporating 20 g of dry composite protein mix (containing 50% protein in the form of milk protein concentrate, 4% dietary fiber) into the daily diet. Outpatients of the 2^nd group (n=16) received the same diet without modification. All patients were provided anthropometry, including shoulder circumference and triceps skin-fold measurement, and analysis of the body mass composition with bioimpedance analyzer, the index of lean mass was additionally calculated. Clinical and biochemical blood tests were also conducted for all patients.

Results and discussion. As a result of the diet therapy, statistically significant (p<0.05) changes were observed in patients of the 1^st group who received a diet with a modification of the protein component: an increase in the index of lean mass (by 3.0%) and circumference of the shoulder muscles (by 2.3%), serum total protein and albumin (by 7.9 and 6.1%), an increase in the absolute number of lymphocytes (by 18.8%) and decrease in serum total bilirubin (by 20. 2%). A statistically significant decrease in the level of free copper was observed in both groups (by 2.1 and 1.8 fold).

Conclusion. The use of a specialized diet with a modification of the protein component, based on the inclusion of a protein composite dry mix in the diet, improves the nutritional status indicators in patients with Wilson disease.

Keywords:Wilson disease; diet; nutritional status; cooper; malnutrition

Болезнь Вильсона-Коновалова (гепатолентикулярная дегенерация, БВК) - редкое генетическое заболевание, обусловленное мутацией гена ATP7B, кодирующего медь-транспортирующую АТФазу 7B, в результате чего нарушается выведение меди из организма, что приводит к избыточному накоплению ее в тканях и внутренних органах (прежде всего в печени и головном мозге). Его распространенность, по данным Orphanet, составляет 1-9 случаев на 100 тыс. населения [1]. Клиническими проявлениями заболевания служат признаки поражения печени [гепатопатия, гепатит, цирроз печени (ЦП), фульминантная печеночная недостаточность] и/или спектр различных неврологических симптомов (дисфагия, дизартрия, дисфония, гиперкинезы, паркинсонизм), поведенческих и/или психиатрических нарушений.

Основным принципом диетотерапии пациентов с БВК является соблюдение диеты со сниженным содержанием меди в рационе за счет исключения из рациона продуктов, в которых содержание меди превышает 0,5 мг/100 г (субпродукты, моллюски, орехи, какао-продукты, грибы, бобовые и некоторые крупы - греча, овсянка) [1]. В предыдущей статье [2] мы подробно описали существующие отечественные и зарубежные подходы к диетотерапии пациентов с БВК. Важно, что в настоящее время отсутствуют убедительные доказательства целесообразности ограничения в диете растительных источников меди (гречневая и овсяная крупы, макаронные изделия, хлеб из муки грубого помола) [3, 4] у данной категории пациентов. При БВК следует уделять внимание качественному составу рациона питания, ограничивая потребление продуктов с высоким содержанием сахара и трансжиров (выпечка, кондитерские изделия). Исследование C. Einer и соавт. [5] в модели на животных показало негативное влияние диеты, богатой насыщенными жирами и рафинированными углеводами, на обмен меди в печени при БВК. Также немаловажно учитывать тот факт, что большинство пациентов с БВК имеют признаки недостаточности питания [6], в связи с чем потребность в белке у них возрастает. Рекомендуемое количество белка при хроническом гепатите и ЦП составляет 1,2-1,5 г/кг в сутки [в соответствии с рекомендациями European Society for Clinical Nutrition and Metabolism (ESPEN)] [7]. Молочные продукты и белок молочной сыворотки относятся к продуктам с низким содержанием меди [1], соответственно они хорошие источники полноценного белка и при БВК их можно потреблять без ограничений.

Цель исследования - оценить влияние диетотерапии с модификацией белкового компонента на показатели пищевого статуса пациентов с БВК.

Материал и методы

В исследование были включены 33 пациента (15 мужчин и 18 женщин) с БВК, подписавшие добровольное информированное согласие об участии в исследовании. Основным критерием включения в исследование был подтвержденный диагноз БВК (сумма баллов >4 по Лейпцигской количественной шкале для диагностики БВК). Критериями исключения были наличие других хронических заболеваний в стадии обострения, а также возраст менее 18 и старше 60 лет. У всех пациентов имелось поражение печени: нецирротические стадии - у 12 (36,3%) человек, ЦП - у 21 (63,7%) человека. Среди пациентов с ЦП 14 (66,7%) человек имели компенсированный, 7 (33,3%) - декомпенсированный ЦП. Средний возраст пациентов составил 31,4±10,2 года (у женщин -30,5±9,4 года, у мужчин - 32,4±11,4 года).

Пациенты с БВК были разделены методом структурной группировки на 2 группы, сопоставимые по индексу массы тела (ИМТ) (табл. 1).

Таблица 1. Общая характеристика групп пациентов (M±σ)

Table 1. General characteristics of patient groups (M±σ)

Все пациенты получали медь-элиминирующую терапию (купренил и/или препараты цинка) в индивидуально подобранных дозах. Всем пациентам при первичном осмотре проводили оценку фактического питания в домашних условиях методом 24-часового воспроизведения питания с помощью компьютерной программы "Nutrition analytics" [8], показателей антропометрии (с расчетом ИМТ), включая измерение обхвата плеча и толщины кожно-жировой складки над трицепсом (с расчетом окружности мышц плеча) [9], а также проводили исследование состава тела с помощью биоимпедансного анализатора "АИСТ" (ЗАО "Диамант", Санкт-Петербург). С целью диагностики саркопении (снижения мышечной массы) дополнительно рассчитывали индекс тощей массы по формуле: тощая масса (кг)/рост (м)² (норма для женщин >15 кг/м², для мужчин ->17 кг/м²) [10, 11]. Всем пациентам также исследовали клинические и биохимические показатели крови.

После первичного осмотра врачом-диетологом и оценки фактического питания пациентам назначали специализированную диету.

В течение 2 мес в амбулаторных условиях пациенты 1-й группы (n=17) соблюдали специализированную диету с модификацией белкового компонента. Среднесуточная энергетическая ценность составила 2206 ккал, содержание белка - 86,5 г, жиров - 75,2 г, углеводов - 294 г. Энергетическую ценность специализированного рациона рассчитывали по формуле Харрисона-Бенедикта, с учетом уровня физической активности [9]. Квоту необходимого потребления белка рассчитывали согласно клиническим рекомендациям ESPEN при хроническом гепатите и ЦП - не менее 1,2 г, но не более 1,5 г/кг в сутки [6]. Основными источниками животного белка в специализированном рационе являлись молочные продукты (молоко, сыр, творог и блюда из него, кисломолочные продукты без добавленного сахара). Также в рацион питания включались нежирные сорта мяса (говядина), птицы (курица, индейка) в отварном виде, в виде паровых котлет 1-2 порции в сутки ежедневно.

Модификацию рациона по белковому составу проводили путем включения в рацион питания 20 г смеси белковой композитной сухой (СБКС) "ДИСО Нутримун" (ООО "АРТ Современные научные технологии", Московская обл., г. Химки), содержащей в 100 г: 50 г белка (концентрат молочных белков), 20 г жира (кокосовое масло), 20 г углеводов и 4 г пищевых волокон (мальтодекстрин, инулин, пшеничные пищевые волокна). СБКС вводилась как составная часть рецептуры блюда на любом этапе его приготовления - каши, супы, запеканки, кефир и т.п.

Из рациона питания пациентов исключались продукты с высоким содержанием меди (субпродукты, морепродукты, орехи, какао-продукты, грибы, бобовые). Ограничивали, но не исключали полностью потребление продуктов с высоким содержанием меди растительного происхождения, богатые фитиновой кислотой (гречневая и овсяная крупы, хлеб из муки грубого помола): не более 1 порции в сутки 1-2 раза в неделю. Ограничивали продукты с высоким содержанием соли (такие как копчености, консервированные продукты), исключались мясные, рыбные и грибные бульоны. Согласно существующим рекомендациям [11], пациентам с асцитом II и более степени ограничивали поступление с пищей поваренной соли до 4,6-6,9 г в день. В диете не ограничивали потребление общих углеводов, но снижали потребление моно- и дисахаридов (за счет исключения из рациона выпечки, кондитерских изделий, меда, добавленного сахара). Потребление овощей и фруктов также не ограничивалось, за исключением концентрированных продуктов (сухофрукты, томатная паста, плоды шиповника).

Пациенты 2-й группы (n=16) в течение 2 мес в амбулаторных условиях получали специализированную диету без модификации белкового компонента. Среднесуточная энергетическая ценность специализированной диеты без модификации белкового компонента составила 2130 ккал, содержание белка - 75,6 г, жиров - 74,8 г, углеводов - 286 г. Диета для пациентов 2-й группы была построена по вышеперечисленным принципам, что и рацион питания пациентов 1-й группы, но без включения в рацион СБКС.

Соблюдение диеты в домашних условиях контролировали с помощью проверки пищевых дневников. Примерное меню дня, химический состав и энергетическая ценность специализированных диет для пациентов с БВК представлены в табл. 2 и 3.

Таблица 2. Пищевая и энергетическая ценность примерного дня специализированной диеты с модификацией белкового компонента для пациентов с болезнью Вильсона-Коновалова

Table 2. Nutritional and energy value of an example specialized daily diet with a modification of the protein component for patients with Wilson disease

Таблица 3. Пищевая и энергетическая ценность примерного дня специализированной диеты без модификации белкового компонента для пациентов с болезнью Вильсона-Коновалова

Table 3. Nutritional and energy value of an example daily specialized diet without modification of the protein component for patients with Wilson disease

Все исследования проводили до и после 2 мес диетотерапии. Уровень свободной меди рассчитывали по формуле: СCu(d) = CCu(t) - CCu(ЦП) = CCu(t) - 49,4 × CЦП, где СCu(d) - концентрация свободной меди, мкмоль/л, CCu(t) - концентрация общей меди, мкмоль/л, CCu(ЦП) - концентрация церулоплазминовой меди, мкмоль/л, CЦП - концентрация церулоплазмина, г/л, 49,4 - коэффициент пересчета [1]. В норме концентрация свободной меди составляет не более 5-10% от уровня общей меди. У пациентов с БВК уровень общей меди снижен пропорционально уровню церулоплазмина, при этом у нелеченых пациентов концентрация свободной меди составляет 40-80% от уровня общей меди (выше 2-3 мкмоль/л) [1, 14].

Статистическую обработку результатов исследования проводили с помощью программы Statistica 12.0. Для оценки значимости различий зависимых выборок применяли T-критерий Вилкоксона. Уровень считали статистически значимым при p<0,05.

Результаты и обсуждение

Оценка фактического питания в домашних условиях показала сниженную калорийность рационов питания. Потребление белка и жиров соответствовало рекомендуемым нормам потребления (РНП). Потребление общих углеводов в обеих группах (81,1% РНП в 1-й группе и 79,8% РНП во 2-й группе) было ниже рекомендуемых норм, при этом наблюдалось избыточное потребление моно- и дисахаридов (187% РНП в 1-й группе и 172% РНП во 2-й группе) и недостаточное потребление пищевых волокон (76,5% РНП в 1-й группе и 72% РНП во 2-й группе). Таким образом, анализ фактического питания пациентов с БВК в домашних условиях выявил следующие отклонения от рекомендуемых норм в потреблении пищевых веществ: недостаточное потребление общих углеводов и пищевых волокон, избыточное потребление моно- и дисахаридов (табл. 4).

Таблица 4. Оценка фактического питания пациентов с болезнью Вильсона-Коновалова в домашних условиях (M±σ)

Table 4. Evaluation of actual home nutrition of patients with Wilson disease (M±σ)

П р и м е ч а н и е. * - МР 2.3.1.2432-08 "Нормы физиологических потребностей в энергии и пищевых веществах для различных групп населения Российской Федерации" (для лиц 18-59 лет 1-й группы интенсивности труда).

N o t e. * - methodical recommendations 2.3.1.2432-08 "Norms of physiological requirements in energy and nutrients in various groups of population in Russian Federation" (for people 18-59 years old of the 1^st group of the labor intensity).

При первичном обследовании ИМТ ниже 18,9 кг/м² был выявлен у 7 (21,2%) пациентов (у 6 из них был ЦП). Дефицит жировой массы обнаружен у 4 (12,2%) пациентов, все они имели ЦП. У ряда пациентов выявлены признаки саркопении. Так, снижение индекса тощей массы (<15 кг/м² для женщин и <17 кг/м² для мужчин) определено у 11 (33,4%) пациентов (9 из них имели ЦП), а снижение окружности мышц плеча - у 14 (42,4%) пациентов (в том числе 10 пациентов с ЦП). Снижение уровня общего белка (<65 г/л) выявлено у 7 (21,2%) пациентов, а снижение уровня альбумина (<35 г/л) - у 3 пациентов (все с ЦП). У 21 (63,6%) пациента абсолютное число лимфоцитов было <1,8х10⁹/л. Однако, учитывая побочный эффект медь-элиминирующей терапии (которую получали все пациенты с БВК) в виде лейкопении, снижение абсолютного числа лимфоцитов нельзя отнести только к проявлениям недостаточности питания. Таким образом, при первичном обследовании большинство пациентов с БВК имели признаки недостаточности питания, в особенности те, у которых наблюдалось поражение печени на стадии ЦП.

На фоне диетотерапии выявлены статистически значимые (p<0,05) позитивные изменения у пациентов 1-й группы, получавших диету с модификацией белкового компонента: увеличение индекса тощей массы и окружности мышц плеча, уровня общего белка и альбумина, увеличение абсолютного числа лимфоцитов, снижение уровня общего билирубина. Статистически значимое снижение уровня свободной меди наблюдалось в обеих группах. Динамика показателей пищевого статуса, гемограммы и биохимических показателей до и после диетотерапии представлена в табл. 5.

Таблица 5. Изменения показателей пищевого статуса, гематологических и биохимических параметров после курса диетотерапии (M±σ)

Table 5. Changes in indicators of nutritional status, hematological and biochemical serum parameters after a course of diet therapy (M±σ)

П р и м е ч а н и е. * - статистически значимое отличие (p<0,05) от показателя до начала диетотерапии.

N o t e. * - a statistically significant difference (p<0.05) from the indicator before diet therapy.

Недостаточность питания и саркопения негативно влияют на прогноз и течение заболеваний печени, особенно на стадии ЦП [15-20]. Снижение мышечной массы является независимым предиктором смертности у пациентов с ЦП [17-20]. Улучшение показателей пищевого статуса улучшает прогноз пациентов с хроническими заболеваниями печени [16-18]. Считается, что дополнительный прием аминокислот с разветвленной цепью (валин, лейцин и изолейцин) -BCCA-аминокислот (англ. branched chain amino acids) -может быть потенциально полезным для пациентов с ЦП [21, 22]. ВССА-аминокислоты стимулируют синтез белка за счет активации m-TOR-сигнального пути, способствуя увеличению мышечной массы, повышению уровня сывороточного альбумина и уменьшению отечности и асцита у пациентов с ЦП; уменьшают проявления печеночной энцефалопатии за счет снижения образования аммиака; улучшают регенераторную функцию печени путем стимуляции фактора роста гепатоцитов, улучшая тем самым функцию печени. Белок молочной сыворотки содержит большое количество BCCA-аминокислот, что делает перспективным его применение при хронических заболеваниях печени [21]. Диета с высоким содержанием пищевых волокон уменьшает риск развития печеночной энцефалопатии у пациентов с ЦП за счет пребиотического эффекта пищевых волокон, способствующих росту бифидо- и лактобактерий и подавлению роста патогенных бактерий, продуцирующих аммиак, улучшению моторики кишечника [22]. По этой причине пшеничные пищевые волокна, входящие в состав СБКС, оказывают дополнительный лечебный эффект для данной категории пациентов, учитывая тот факт, что анализ фактического питания в домашних условиях показал недостаточное потребление пищевых волокон в обеих группах (72-76,5% РНП).

Следует отметить, что по сравнению с другими заболеваниями печени пациенты с БВК представляют наиболее сложный контингент для подбора диетотерапии, что обусловлено выраженными диетическими ограничениями, направленными на уменьшение поступления меди в организм. Именно поэтому для усиления белкового компонента рациона нами была выбрана вышеуказанная белково-композитная смесь.

В нашем исследовании у пациентов БВК, получавших диету с модификацией белкового компонента, статистически значимо улучшились некоторые показатели пищевого статуса (увеличились индекс тощей массы и окружность мышц плеча, уровень общего белка, альбумина и абсолютное число лимфоцитов), чего не наблюдалось в группе, получавшей рацион без модификации белкового компонента. Важно отметить, что мы наблюдали также достоверное снижение уровня общего билирубина, что свидетельствует об улучшении печеночной функции. Полученные результаты согласуются с другими исследованиями, посвященными хроническим заболеваниям печени [14, 17, 20], однако впервые подобное исследование было проведено среди пациентов с БВК.

Заключение

Применение специализированной диеты с модификацией белкового компонента, основанного на включении в рацион питания СБКС, способствует улучшению показателей пищевого статуса у пациентов с болезнью Вильсона-Коновалова.

References

1. Russian clinical guidelines of diagnosis and treatment of Wilson disease. Moscow, 2015. URL: https://mosgorzdrav.ru/ru-RU/science/default/download/79.html. (in Russian)

2. Baranovskiy A.Yu., Belodedova A.S., Fedorova T.F., Pal’gova L.K., Grigor’eva E.Yu. The new aspects of clinical nutrition at Wilson disease: actuality and perspectives. Voprosy pitaniia [Problems of Nutrition]. 2019; 88 (4): 12–7. DOI: 10.24411/0042-8833-2019-10036. (in Russian)

3. Kathawala M., Hirschfield G.M. Insights into the management of Wilson’s disease. Ther Adv Gastroenterol. 2017; 10 (11): 889–905.

4. Brewer G.J. Wilson’s Disease: a Clinician’s Guide to Recognition, Diagnosis, and Management. Springer, 2001: 190 p.

5. Einer C., Leitzinger C., Lichtmannegger J., Eberhagen C., Rieder T., Borchard S., et al. A high-calorie diet aggravates mitochondrial dysfunction and triggers severe liver damage in Wilson disease rats. Cell Mol Gastroenterol Hepatol. 2019; 7 (3): 571–96. URL: https://doi.org/10.1016/j.jcmgh.2018.12.005.

6. Zhigal’tsova O.A., Likhachev S.A., Pleshko I.V. Nutritional status of patients with Wilson disease. Gastroenterologiya Sankt-Peterburg [Gastroenterology of Saint Petersburg]. 2011; (4): 10. (in Russian)

7. Plauth M., et al. ESPEN guideline on clinical nutrition in liver disease. Clin Nutr. 2019; 38 (2): 485–521. URL: https://doi.org/10.1016/j.clnu.2018.12.022.

8. URL: https://nutrition-analytics.ru.

9. Martinchik A.N., Maev I.V., Yanushevich O.O. General nutricology: Textbook. Moscow: MEDpress-inform, 2005: 392 p. (in Russian)

10. Ivashkin V.T., Maevskaya M.V., Pavlov Ch.S., et al. Clinical guidelines of the Russian Society for the Study of Liver and the Russian Gastroenterological Association for the Treatment of Complications of Liver Cirrhosis. Rossiyskiy zhurnal gastroenterologii, gepatologii, koloproktologii [Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology]. 2016; 26 (4): 71–102. URL: https://doi.org/10.22416/1382-4376-2016-26-4-71-102 (in Russian)

11. Baranovskiy A.Yu. Dietology. 5th ed. In: A.Yu. Baranovskiy (ed.). Saint Petersburg: Piter, 2017: 1104 p. (in Russian)

12. Horoshilov I.E. Sarcopenia in patients: diagnosis possibilities and therapy perspective. Lechashchiy vrach [Attending Physician]. 2017; (8): 36–40. (in Russian)

13. Cederholm T., Bosaeus I., Barazzoni R., et al. Diagnostic criteria for malnutrition e an ESPEN consensus statement. Clin Nutr. 2015; 34: 335–40.

14. Członkowska A., Schilsky M.L. Wilson Disease. Handbook of Clinical Neurology. Elsevier, 2017: 248 p.

15. Rivera-Irigoin R., Abilés J. Nutritional support in patients with liver cirrhosis. Gastroenterol. Hepatol. 2012; 35: 594–601.

16. Koofy N.E., Moawad E.M.I., Fahmy M., et al. Anthropometric, biochemical and clinical assessment of malnutrition among Egyptian children with chronic liver diseases: a single institutional cross-sectional study. BMC Gastroenterol. 2019; 19: 223.

17. Hanai T., Shiraki, M., Ohnishi S., et al. Rapid skeletal muscle wasting predicts worse survival in patients with liver cirrhosis. Hepatol Res. 2016; 46 (8): 743–51.

18. Montano-Loza A.J., Duarte-Rojo A., Meza-Junco J., et al. Inclusion of sarcopenia within MELD (MELD-Sarcopenia) and the prediction of mortality in patients with cirrhosis. Clin Transl Gastroenterol. 2015; 6 (7): e102. DOI: 10.1038/ctg.2015.31.

19. Hanai T., Shiraki M., Nishimura K., et al. Sarcopenia impairs prognosis of patients with liver cirrhosis. Nutrition. 2015; 31: 193–9. URL: https://doi.org/10.1016/j.nut.2014.07.005.

20. Kim G., Kang S.H., Kim M.Y., Baik S.K. Prognostic value of sarcopenia in patients with liver cirrhosis: a systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2017; 12 (10): e0186990. URL: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0186990.

21. Anand A.C. Nutrition and muscle in cirrhosis. J Clin Exp Hepatol. 2017; 7 (4): 340–57. URL: https://doi.org/10.1016/j.jceh.2017.11.001.

22. Ruiz Margáin A., Macías Rodríguez R.U., Ríos Torres S.L., et al. Effect of a high-protein, high-fiber diet plus supplementation with branched-chain amino acids on the nutritional status of patients with cirrhosis. Rev Gastroenterol Mex. 2018; 83: 9–15.

All articles in our journal are distributed under the CC BY-NC-ND 4.0 (Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International)

© GEOTAR-Media Publishing Group. The use of textual and illustrative content from this publication for the training of any artificial intelligence systems - including machine learning models and neural networks - is strictly prohibited without the prior written consent of the copyright holder.