Ожирение - это многофакторное заболевание, ставшее серьезной проблемой современного здравоохранения [1]. За последние 40 лет распространенность ожирения увеличилась во всем мире во всех возрастных группах. [2]. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) и Международной целевой группы по ожирению (International Obesity Task Force, IOTF), распространенность ожирения тяжелой степени у детей и подростков в разных странах колеблется от 1,7 до 6,3% [3, 4]. Согласно данным ВОЗ (2016), у детей, страдающих ожирением, чаще возникают серьезные проблемы со здоровьем во взрослом возрасте (сердечно-сосудистые
заболевания, резистентность к инсулину, патологии костно-мышечной и дыхательной системы, желудочно-кишечного тракта, онкологические заболевания) [5].
Наряду с актуализацией проблемы ожирения в последние десятилетия наблюдается повышение интереса к витамину D, который, являясь прогормоном, участвует в регуляции многих процессов в организме, в том числе влияет на гомеостаз кальция (Са) и фосфора (Р) [6-8]. Согласно современным данным, низкий уровень витамина D связан не только с патологией опорно-двигательного аппарата, но и с большим количеством неблагоприятных рисков для здоровья, подобных таковым при ожирении (артериальная гипертензия, сахарный диабет, онкологические, аутоиммунные и воспалительные заболевания, снижение иммунной защиты, повышенная смертность) [9, 10]. В свою очередь, патогенетическая роль витамина D в формировании ожирения и влияние жировой ткани на его метаболизм являются процессами взаимно обусловленными [11]. В связи с этим данные о распространенности дефицита витамина D, стратифицированные по категориям индекса массы тела (ИМТ), важны для дальнейшего прогнозирования формирования патологии, тактики лечения и профилактики коморбидных заболеваний.
Гомеостаз Са в организме определяется балансом между количеством абсорбированного в желудочно-кишечном тракте макроэлемента, соотношением его уровней в плазме крови и костной ткани, а также выведением из организма [12]. Доказана взаимосвязь между концентрациями Р и Са в сыворотке крови. Так, гиперфосфатемия обусловливает повышение продукции паратгормона (ПТГ), который, в свою очередь, компенсаторно усиливает экскрецию фосфатов и одновременно стимулирует выведение Са из костной ткани. Гипофосфатемия сопровождается увеличением секреции кальцитриола и снижением продукции ПТГ, а также приводит к стимуляции абсорбции Р и Са в кишечнике [12]. Следует отметить, что исследования, касающиеся изучения особенностей кальций-фосфорного обмена у детей с ожирением, единичны, поэтому актуальность данной проблемы представляется очевидной [12, 13].
В настоящее время известно об обратной зависимости между концентрацией ПТГ и 25(OH)D [14]. Так, по данным J. Kang и соавт. (2017), концентрация 25(OH)D обратно пропорционально коррелирует с уровнем ПТГ, а минимальная концентрация 25(OH)D, при которой начинает возрастать ПТГ (точка перегиба), может быть использована в качестве маркера дефицита витамина D [15]. Изучение взаимозависимости между концентрацией ПТГ и 25(OH)D у детей с ожирением важно для оценки состояния их здоровья.
Цель исследования - оценить обеспеченность организма детей витамином D, проанализировать соотношение отдельных биохимических маркеров метаболизма костной ткани [Са, Р, щелочной фосфатазы (ЩФ), ПТГ] в зависимости от ИМТ.
Материал и методы
В поперечное (одномоментное) исследование были включены 77 детей: 37 (48,1%) девочек и 40 (51,9%) мальчиков с различными массо-ростовыми показателями в возрасте от 8 до 10 лет (средний возраст - 9,4± 0,7 года), постоянно проживающих в Рязани. Критерии включения: дети мужского и женского пола в возрасте 8-10 лет, отсутствие острых и обострения хронических заболеваний, отсутствие факта приема витаминно-минеральных комплексов в течение 6 мес до настоящего исследования, согласие родителя пациента на участие в исследовании (подписанное информированное согласие), отсутствие заболеваний, влияющих на кальциево-фосфорный обмен.
Базами для проведения исследования были ГБУ РО "Городская детская поликлиника № 1", ГБУ РО "ОДКБ им. Н.В. Дмитриевой", Центральная научно-исследовательская лаборатория ФГБОУ ВО РязГМУ Минздрава России.
Антропометрические измерения осуществляли в ходе проведения профилактического медицинского осмотра подготовленные работники на местах в соответствии со стандартизированным протоколом, разработанным ВОЗ [16]. Массу тела измеряли в килограммах с точностью до 0,1 кг с помощью портативных электронных (цифровых) весов и корректировали с учетом одежды. Длину тела (рост) детей измеряли в сантиметрах с помощью медицинского ростомера с откидным табуретом в положении стоя с точностью до 0,1 см. ИМТ рассчитывали по формуле: m/h2, где m - масса тела (кг), h - рост (м). Оценку физического развития детей проводили c использованием программы WHO AnthroPlus (2009) [17]. Рассчитывали показатели: отношение массы тела к возрасту (Weight-for-Age Z-score, WAZ), ИМТ к возрасту (BMI-for-Age Z-score, BAZ). В соответствии с рекомендациями ВОЗ полученные значения Z-scores интерпретировали по следующим критериям: недостаточность питания - при <-2SDS, пониженное питание от -2 до -1SDS, норма - от -1 до +1SDS, избыточная масса тела - при SDS от +1 до +2, ожирение - при SDS >+2 [18].
По данным антропометрии все дети были разделены на 3 группы: 1-я - 26 (17 девочек, 9 мальчиков) человек с нормальной массой тела, 2-я - 29 (9 девочек, 20 мальчиков) детей с избыточной массой тела, 3-я - 22 (11 девочек, 11 мальчиков) ребенка с ожирением (табл. 1).
Таблица 1. Характеристика участников исследования
Table 1. Characteristics of study participants
)
П р и м е ч а н и е. ИМТ - индекс массы тела; * - статистически значимое (<0,05) отличие от показателя детей с нормальной массой тела. N o t e. BMI - body mass index; * - statistically significant (<0.05) difference from the indicator of children with normal body weight.
Концентрацию 25(ОН)D в сыворотке крови определяли методом иммуноферментного анализа с использованием наборов "25OH Vitamin D Total ELISA Kit" (DIAsource ImmunoAssays SA, Бельгия) в Центральной научно-исследовательской лаборатории ФГБОУ ВО РязГМУ Минздрава России (заведующий - кандидат медицинских наук А.А. Никифоров). Нормальная обеспеченность витамином D соответствовала концентрации 25pH)D >30 нг/мл, недостаточность - 21-30 нг/мл, дефицит -<20 нг/мл [19]. Содержание ПТГ измеряли радиоиммунологическим методом с использованием наборов "IRMA PTH" ("IMMUNOTECH S.R.O.", Чешская Республика), норма - 10-65,0 пг/мл. Уровень общего Са, Р, активность ЩФ определяли на автоматическом биохимическом анализаторе BS-400 (Mindray, Китай). Нормальные значения уровня Са соответствовали интервалу 2,3-2,75 ммоль/л, Р - 1,1-2,0 ммоль/л, ЩФ - до 720 Ед/л.
Статистическую обработку данных проводили с использованием пакета программ Statistica 12. Анализ нормальности распределения значений исследованных признаков выполнен при помощи критерия Шапиро-Уилка. Количественные данные представлены в виде медианы и 25-го и 75-го процентилей. При сравнении многоуровневых независимых групп использовали критерий Краскела-Уоллиса (для парных сравнений - критерий Манна-Уитни). Для оценки степени взаимосвязей проводили корреляционный анализ с вычислением парных коэффициентов корреляции Спирмена (r). Для определения связи между двумя номинальными переменными использовали критерий х2. Различия считали статистически значимыми при р<0,05.
Протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО РязГМУ Минздрава России. Родители всех детей, принявших участие в исследовании, были ознакомлены с информацией для пациента и подписали информированное согласие.
Результаты
Определение концентрации витамина D показало, что его медиана у детей с нормальной массой тела была почти в 1,5 раза выше таковой у детей с избыточной массой тела и в 2,6 раза превышала данный показатель у детей с ожирением (табл. 2).
Таблица 2. Характеристика обеспеченности витамином D в зависимости от индекса массы тела (ИМТ) детей
Table 2. Vitamin D supply depending on body mass index (BMI)
)
Дефицит витамина D у детей с ожирением встречался в 2,3 раза чаще, чем среди детей с избыточной массой тела (р=0,002), и в 2,8 раза чаще, чем среди детей с нормальной массой тела (р=0,001). Частота выявления дефицита витамина D среди детей с избыточной и нормальной массой тела статистически значимо не различалась. Девочки с ожирением чаще страдали дефицитом витамина D, чем девочки с избыточной и нормальной массой тела: 23,7 против 5,3 (р=0,024) и 16,0% (р=0,019) соответственно. А у мальчиков с ожирением дефицитные показатели регистрировались чаще, чем среди мальчиков с нормальной массой тела (26,3 против 5,26%, р=0,003) и девочек с избыточной (р=0,018)и нормальной массой тела (р=0,014).
Статистически значимых различий между частотой выявления недостаточности витамина D среди детей с ожирением, избыточной и нормальной массой тела не отмечено.
Больше половины здоровых детей имели нормальную концентрацию 25(OH)D в крови, тогда как среди детей с избыточной массой тела нормальный показатель этого микронутриента встречался лишь у 1/3 детей, а среди детей с ожирением не было ни одного ребенка с уровнем 25(OH)D >30 нг/мл.
Уровень ПТГ у всех детей находился в пределах физиологической нормы. Анализ результатов не выявил статистически значимых различий в зависимости от ИМТ (табл. 3), несмотря на то, что медиана данного показателя у детей с ожирением была несколько выше таковой у детей с нормальной и избыточной массой тела. Гендерных различий также не выявлено.
Таблица 3. Параметры кальций-фосфорного обмена в зависимости от индекса массы тела (ИМТ) детей (Ме [25; 75])
Table 3. Parameters of calcium-phosphorus metabolism depending on body mass index (BMI) of children (Me [25; 75])
)
При анализе зависимости между уровнем ПТГ и концентрацией 25(OH)D в сыворотке крови была выявлена умеренная отрицательная корреляция: r=-0,44, (р<0,05) (рис. 1). Случаев повышения уровня ПТГ у детей на фоне сниженной обеспеченности витамином D не выявлено. Также была обнаружена умеренная обратная корреляция между концентрацией ПТГ и уровнем общего Са (r=-0,38, р<0,05) и фосфора (r=-0,44, р<0,05) (рис. 2).
)
Рис. 1. Корреляционная связь уровней 25(ОН)D и паратгормона в сыворотке крови детей (r=-0,44, р<0,05)
Fig. 1. Correlation between 25(OH)D and parathyroid hormone levels in blood serum of children (r=-0.44, p<0.05)
)
Рис. 2. Корреляционная связь между уровнем паратгормона и общего кальция в сыворотке крови детей (r=-0,38, р<0,05) и фосфора (r=-0,44, р<0,05)
Fig. 2. Correlation between serum levels of parathyroid hormone and total calcium (r=-0.38, p<0.05) and phosphorus (r=-0.44, p<0.05)
Медиана содержания общего Са в сыворотке крови в группе детей с нормальной массой тела составила 2,53 ммоль/л (табл. 3), что соответствовало нормальному диапазону значений. У детей с избыточной массой тела данный показатель был ниже на 0,07 ммоль/л (р=0,021), а у детей с ожирением - на 0,18 ммоль/л (р<0,001). При анализе уровня кальция в сыворотке крови у детей трех групп выявлено, что с увеличением Z-score ИМТ/возраст происходит снижение концентрации Ca (r=-0,497, р<0,05). Индивидуальный анализ концентрации общего Ca в сыворотке крови позволил установить, что у 7 (31,8%) обследованных детей с ожирением отмечалась гипокальциемия. При этом выраженная гипокальциемия (Са<2,0 ммоль/л) выявлена у 3 (13,6%) детей. В группе детей с избыточной и нормальной массой тела содержание Ca находилось в нормальном диапазоне.
Концентрация Р и активность ЩФ в сыворотке крови находились в пределах физиологической нормы во всех группах. Однако в группе детей с избыточной массой тела и ожирением эти показатели были статистически значимо ниже по сравнению со здоровыми сверстниками (р<0,05) (см. табл. 3).
Корреляционный анализ выявил наличие сильной прямой корреляционной связи между концентрацией 25(OH)D и содержанием общего Са (r=0,80, р<0,05) (рис. 3), P (r=0,87, р<0,05) (рис. 4), а также между уровнями Са и Р (r=0,83, р<0,05) (рис. 5). Умеренная положительная связь отмечалась между активностью ЩФ и содержанием общего Са (r=0,33, р<0,05) и Р (r=0,30, р<0,05); слабая прямая связь выявлена между уровнем 25(OH)D и активностью ЩФ (r=0,25, р<0,05).
)
Рис. 3. Корреляционная связь между концентрацией 25(ОН)D и общего кальция в сыворотке крови детей (r=0,80, р<0,05)
Fig. 3. Correlation between the of 25(OH)D and total calcium level in blood serum of children (r=0.80, p<0.05)
)
Рис. 4. Корреляционная связь между концентрацией 25(ОН)D и фосфора в сыворотке крови детей (r=0,87, р<0,05)
Fig. 4. Correlation between 25(OH)D and phosphorus level in blood serum of children (r=0.87, p<0.05)
)
Рис. 5. Корреляционная связь между концентрацией общего кальция и фосфора в сыворотке крови детей (r=0,83, р<0,05)
Fig. 5. Correlation between total calcium and phosphorus level in blood serum of children (r=0.83, p<0.05)
Обсуждение
Сниженная обеспеченность витамином D имела место во всех группах. Однако дети с нормальным ИМТ имели более высокую концентрацию 25(OH)D (р<0,05). С нарастанием ИМТ снижался уровень 25(OH)D (r=-0,480, р<0,05). Результаты нашего исследования согласуются с данными о широкой распространенности недостаточности витамина D как в общей детской популяции [20], так и при ожирении [21, 22]. Обратная корреляционная связь между ИМТ и концентрацией 25(OH)D согласуется с данными об отрицательной корреляции между жировой массой тела детей и обеспеченностью этим витамином [23, 24].
В процессе анализа данных не отмечено классической реакции повышения уровня ПТГ при снижении концентрации 25(OH)D в крови. У детей с избыточной массой тела и ожирением полученный результат можно объяснить увеличением секвестрации 25(OH)D в избытке подкожного жира, что в конечном итоге снижает его биодоступность и вызывает компенсаторное увеличение секреции ПТГ для поддержания концентрации кальция в сыворотке крови [25]. Данных о влиянии ИМТ на уровень ПТГ у детей в настоящее время немного, поэтому такой "подавленный" ответ у детей с нормальной массой тела требует проведения дополнительных исследований в этой области [26].
В нашем исследовании, несмотря на большой процент детей с ожирением, имеющих дефицит витамина D, активность ЩФ находилась в пределах нормальных значений и колебалась от 305 до 580 Ед/л. Согласно данным литературы, на фоне такой сниженной активности ЩФ происходит нарушение фосфорно-кальциевого гомеостаза, чем также можно объяснить более низкие концентрации Р и Са у детей с избыточной массой тела и ожирением [12].
Результаты проведенного исследования показали, что у детей с избыточной массой тела и ожирением дефицит и недостаточность витамина D регистрируются статистически значимо чаще по сравнению со здоровыми детьми. С увеличением ИМТ наблюдается снижение концентрации в крови Са, Р и активности ЩФ. Уровень ПТГ не зависит от ИМТ у детей.