Изменение синтеза короткоцепочечных жирных кислот под влиянием различных факторов в норме и при сахарном диабете 2 типа

• Демидова Татьяна Юльевна
• Теплова Анна Сергеевна

Резюме

Короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК) являются значимым звеном в поддержании и нормализации некоторых важных функций организма. В последнее время также активно изучается метаболическая составляющая эффектов КЦЖК: влияние на массу тела, инсулинорезистентность и гликемию представляет особый интерес в контексте профилактики и лечения нарушений углеводного обмена. В связи с этим актуальным является исследование особенностей продукции КЦЖК у пациентов с нарушениями углеводного обмена, главным образом с сахарным диабетом 2 типа (СД2).

Цель работы - изучить данные современной литературы, посвященной особенностям синтеза КЦЖК у здоровых людей и у пациентов с нарушениями углеводного обмена.

Материал и методы. Проанализированы данные отечественной и зарубежной литературы, представленной в следующих базах: PubMed, Google Scholar, ResearchGate, Elsevier, eLIBRARY, КиберЛенинка, опубликованные преимущественно в течение последних 10 лет.

Результаты. В соответствии с концепцией филометаболического ядра за синтез конкретных КЦЖК отвечают бактерии определенных видов, представляющие особую важность в отношении метаболических процессов по сравнению с остальными. Кишечная микробиота (КМ) обладает свойством пластичности - способностью под влиянием различных факторов изменять свой состав. В большинстве исследований описано влияние КМ и ее метаболитов на состояние углеводного обмена, однако не менее важной стороной этого процесса является влияние нарушений углеводного обмена на КМ и ее функциональную активность. При нарушениях углеводного обмена некоторые измененные составляющие гомеостаза негативно отражаются на КМ и продукции ею КЦЖК. В результате снижается общее количество и разнообразие КЦЖК, что усугубляет дисбаланс в отношении углеводного обмена. Есть данные о том, что у пациентов с СД2 снижается концентрация бутирата, проявляющего положительное влияние на инсулинорезистентность, массу тела, гликемию натощак и постпрандиальную гликемию. Концентрация пропионата и ацетата, не проявивших в исследованиях столь выраженного положительного влияния на углеводный обмен, наоборот, повышается.

Заключение. Продукция КЦЖК представителями КМ зависит от множества факторов, таких как питание, физическая активность, прием лекарственных препаратов и наличие хронических заболеваний. В многочисленных исследованиях подтверждено различие особенностей продукции КЦЖК у пациентов с СД2 и у здоровых лиц. Изучение особенностей метаболизма КМ у пациентов с СД2 является инструментом в понимании основ коррекции терапии и образа жизни как у пациентов с СД2, так и у здоровых людей с целью профилактики нарушений углеводного обмена.

Ключевые слова:короткоцепочечные жирные кислоты; кишечная микробиота; сахарный диабет; сахароснижающая терапия

Короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК) являются основными метаболитами кишечной микробиоты (КМ), выполняющими роль "посредника" в коммуникации между микробиотой и организмом хозяина. В настоящее время активно изучают влияние КМ и ее метаболитов на течение различных заболеваний. Наиболее изучено взаимное влияние КЦЖК и заболеваний желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [1], также активно исследуется связь с заболеваниями полости рта [2, 3], неврологическими расстройствами [4] и заболеваниями дыхательной системы [5]. Помимо этого, внимание уделяется влиянию КЦЖК на иммунную функцию организма [6]. Особый интерес КЦЖК представляют для эндокринологии. Существуют исследования, демонстрирующие положительное влияние КЦЖК на углеводный обмен. Основными положительными эффектами КЦЖК, наиболее часто упоминающимися в литературе, являются повышение чувства насыщения и, как следствие, уменьшение количества потребляемой пищи, снижение глюконеогенеза в печени, воспаления в жировой ткани, повышение продукции и секреции глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и пептида YY (PYY) [7]. Широкий спектр полезных метаболических свойств позволяет рассматривать управление продукцией КЦЖК как мощное дополнение к сахароснижающей терапии при нарушениях углеводного обмена [8]. Напротив, выявленное изменение состава КЦЖК может служить предиктором определенных отклонений. Известно, что при нарушениях углеводного обмена, в том числе при сахарном диабете (СД), изменяется состав КМ: варьирует общее количество и соотношение различных видов бактерий. Вследствие этого изменяется и метаболизм КМ. Помимо снижения количества и смещения соотношения различных КЦЖК, повышается синтез других продуктов метаболизма, таких как амины, аминокислоты, желчные кислоты, индол и др. Избыточная продукция некоторых из них характеризуется негативным влиянием на многие органы и системы. Таким образом, изменение метаболизма КМ при СД 2 типа (СД2) представляет собой замкнутый круг, включающий влияние метаболических отклонений, характерных для СД2, на состав и функции КМ, а также прогрессирование нарушений углеводного обмена под воздействием модификации метаболической активности КМ.

Понимание того, каким образом изменяются метаболизм КМ и продукция КЦЖК при СД, важно для оценки прогноза заболевания. Кроме того, изучение звеньев, нарушающих гомеостаз КМ, актуально для воздействия на них с целью нивелирования одного из звеньев патогенеза СД2, реализуемого через КМ.

Одним из состояний, характеризующих нарушение количества и соотношения КМ, является синдром избыточного бактериального роста (СИБР). При нарушениях углеводного обмена его причинами могут быть автономная невропатия, вследствие которой нарушается моторика ЖКТ, а также меняется pH содержимого ЖКТ. СИБР характеризуется заселением тонкой кишки преимущественно фекальной микробиотой (кишечная палочка и штаммы облигатных анаэробов: бактероидов и клостридий) [9]. Диагностическим критерием является обнаружение фекальной микрофлоры в концентрации более 10⁵ КОЕ/мл в аспирате из тощей кишки. СИБР характеризуется мальабсорбцией (преимущественно жиров и витамина В₁₂), а также хронической диареей и метеоризмом. При этом метаболизм КМ смещается с продукции КЦЖК на создание других метаболитов, таких как индикан, п-крезол, фенол, деконъюгированные желчные кислоты, аммиак [9]. Помимо этих изменений метаболизма КМ, при СИБР происходит избыточная продукция бактериального эндотоксина, усиливающего метаболические нарушения [10].

Факторы, влияющие на продукцию короткоцепочечных жирных кислот

Метаболизм КМ зависит от множества факторов, включая генетические, социальные (особенности образа жизни), а также влияние окружающей среды. Известно, что характеристики КМ и, соответственно, продукция КЦЖК изменяются при стрессе [11], зависят от регулярной физической активности [12], а также связаны с особенностями питания [13-15], наличием хронических заболеваний, в том числе с ожирением [16], приемом лекарственных средств и многими другими индивидуальными особенностями.

Данные клинических исследований продемонстрировали большее разнообразие КМ [17, 18] и расширенные метаболические возможности у профессиональных спортсменов по сравнению с людьми без регулярных физических нагрузок [18]. Экспериментальное исследование на мышах, выполняющих регулярные физические нагрузки, показало снижение количества бактерий типа Bacteroidetes и, наоборот, увеличение количества Firmicutes и Proteobacteria [19]. В то же время в клиническом исследовании была отмечена значительная вариабельность изменений метаболической активности КМ под влиянием физической активности, что коррелировало с соответствующими изменениями в отношении углеводного обмена. У части пациентов с предиабетом, вошедших в исследование Y. Liu и соавт., под влиянием регулярной физической активности отмечались положительные изменения в отношении метаболизма КМ и, соответственно, улучшение параметров углеводного обмена, однако в отношении некоторых пациентов отмечалось отсутствие какой-либо реакции КМ на физическую активность, что проявлялось в продукции метаболитов, оказывающих неблагоприятное влияние на углеводный обмен, нарастании инсулинорезистентности и ухудшении показателей гликемии. Был сделан вывод о восприимчивости КМ к физической активности, что, предположительно, детерминировано особенностями КМ [12] (рис. 1). Положительное влияние физической активности на продукцию КЦЖК было продемонстрировано в ряде исследований. Так, например, изучение метаболизма КМ у профессиональных спортсменов выявило повышенную продукцию КМ аминокислот и улучшение показателей углеводного обмена, а также более высокие уровни КЦЖК (ацетата, пропионата и бутирата) по сравнению с показателями контрольной группы, не отличающейся высокой физической активностью. Однако авторы исследования отмечают: затруднительно определить, что является причиной полученных результатов - физическая активность или особенности питания профессиональных спортсменов [20].

У лиц с составом КМ, восприимчивым к изменениям, вызванным физической активностью, повышается продукция КЦЖК, ГАМК и усиливается катаболизм ВСАА, что приводит к повышению чувствительности к инсулину и, следовательно, к профилактике прогрессирования нарушений углеводного обмена. Снижение уровня КЦЖК и ГАМК и повышение продукции метаболитов, неблагоприятно влияющих на углеводный обмен, у лиц, невосприимчивых к изменениям, характерным для регулярной физической активности, не оказывает влияния на большинство показателей гликемического контроля, снижает чувствительность к инсулину и способствует прогрессированию нарушений углеводного обмена.

Особый интерес представляет зависимость продукции КЦЖК от характера питания. В исследовании J.E. Harbison и соавт. метаболизма КМ у молодых людей и детей с СД 1 типа (СД1) или с антителами к островковым клеткам в сравнении с группой здоровых лиц того же возраста было обнаружено, что повышение суточного потребления углеводов на 10 г приводило к увеличению концентрации в плазме крови ацетата в среднем на 5,2 мкмоль/л в группе пациентов с СД1 или с антителами к островковым клеткам и на 4,1 мкмоль/л в контрольной группе, повышение поступления общего жира на 5 г/сут - к снижению концентрации ацетата в плазме крови в обеих группах. Изменение характера питания в сторону повышения употребления продуктов быстрого питания на 5% в сутки способствовало снижению разнообразия и равномерности распределения КМ в 1-й группе [21]. В другом исследовании, предметом которого стало влияние кетогенной диеты на метаболизм КМ у пожилых лиц с риском развития болезни Альцгеймера с исходными когнитивными нарушениями или субъективными жалобами на когнитивные функции и субъективную память, было продемонстрировано, что при соблюдении в течение 6 нед кетогенной диеты, как и диеты Американской кардиологической ассоциации (American Heart Association, AHA), наблюдалось незначительное снижение количества лактата при повышении количества пропионата в фекалиях. Уровень ацетата был значительно повышен при соблюдении пациентами диеты AHA, в то время как при кетогенной диете уровень ацетата немного снижался. Противоположным образом изменялся уровень фекального бутирата: у пациентов на кетогенной диете он повышался и, наоборот, на диете AHA снижался (p<0,05) [22]. Данные наблюдения, с одной стороны, позволили выявить влияние особенностей питания на КМ и ее метаболическую активность, а с другой - стали основанием для выделения маркеров риска прогрессирования когнитивных нарушений со стороны состава и активности КМ.

Широко изучается взаимосвязь количества пищевых волокон в рационе и состава КЦЖК. В частности, исследование N. Prochazkova и соавт. выявило повышение уровня бутирата и капроата в биообразцах кала у лиц с избыточной массой тела с повышенным метаболическим риском при высоком потреблении цельнозерновых продуктов (не менее 75 г/сут в течение 8 нед) по сравнению с показателем при потреблении менее 10 г/сут [23]. В ряде исследований показано, что потребление пищевых волокон может по-разному отражаться на синтезе КЦЖК. Предположительной причиной является различная степень восприимчивости КМ, зависящая от индивидуальных особенностей состава микроорганизмов. Так, в исследовании J. Tan и соавт. изучали влияние приема здоровыми женщинами различных видов растворимых пищевых волокон (15 г/сут, 1 нед) на общее количество КЦЖК в биообразцах кала и состав КМ, оцениваемый методом секвенирования 16S РНК. Наибольшие изменения были получены при приеме инулина. Был сделан вывод о том, что наличие определенных таксонов может быть предиктором изменения продукции КЦЖК при регулярном потреблении пищевых волокон [24]. Данный факт был зафиксирован и в других исследованиях. Особенности состава КМ предлагается использовать как основу для индивидуализированного подхода к назначению пищевых волокон с учетом состава КМ [25].

Предметом многочисленных исследований также является изменение КМ и ее метаболизма после бариатрических операций и других оперативных вмешательств на ЖКТ [26]. Большинство операций сопровождается изменением особенностей функционирования ЖКТ: снижается прямая стимуляция пищей секреции соляной кислоты, изменяется концентрация желчных кислот. Это приводит к изменению pH в просвете кишки. Кислая среда поддерживается благодаря синтезу КМ "кислотных" метаболитов: бутират, лактат, формиат, сукцинат [27]. Cо снижением pH также ассоциировано уменьшение количества Bacteroidetes, являющихся продуцентами ацетата и пропионата. Послеоперационные изменения могут приводить к смещению pH в щелочную сторону и изменению пропорции КМ в сторону роста E. coli и снижения количества молочнокислых бактерий, включая Lactobacillus, Leuconostoc и Pediococcus, и бифидобактерий [28, 29].

Наконец, синтез КЦЖК изменяется под воздействием приема определенных лекарственных препаратов, как кратковременного (например, дисбиоз вследствие курса антибактериальной терапии) [30], так и продолжительного (например, прием сахароснижающих препаратов) [31].

Продукция короткоцепочечных жирных кислот при сахарном диабете 2 типа

Нарушение баланса КМ и ее функций является одним из 11 звеньев патогенеза СД2 [32]. Однако изменения гомеостаза организма, встречающиеся при СД2, сами по себе являются факторами риска нарушений в составе КМ, замыкая "порочный круг" в отношении этого звена патогенеза. Известно, что у пациентов с СД2 наблюдаются изменения микробиоты в сторону увеличения численности грамотрицательных бактерий и снижения количества грамположительных [33]. В связи со сдвигом соотношения представителей КМ наблюдаются изменения в метаболической активности КМ, в частности снижение продукции КЦЖК [34].

Наиболее активно в научной литературе обсуждается снижение продукции бутирата в связи с тем, что основной источник его продукции - грамположительные бактерии [35]. Уменьшение количества бутирата ассоциировано с изменением pH в просвете кишки, ослаблением защитных свойств кишечной стенки, нарушением регуляции процессов обмена электролитов и воды [36]. Кроме того, со снижением концентрации бутирата связано изменение проницаемости слизистых барьеров и, соответственно, понижение их защитных свойств, а также уменьшение активации инкретиновых механизмов секреции инсулина [37]. Бутират, несомненно, обладает выраженными протекторными свойствами в отношении углеводного обмена. Другие важные КЦЖК, ацетат и пропионат, которые, как и бутират, находятся в организме в гораздо большем количестве, чем остальные КЦЖК, не продемонстрировали аналогичных полезных свойств. Ацетат и пропионат используются в качестве субстратов для глюконеогенеза и липогенеза в печени и периферических тканях [38].

Изменение продукции бутирата у пациентов с СД2 описывается T. Arora и соавт. как следствие уменьшения количества основных продуцентов бутирата Roseburia и Faecalibacterium prausnitzii. По причине того, что снижение бутирата ассоциировано с негативными метаболическими эффектами, исследователи рассматривают трансплантацию фекальной микробиоты, обогащение рациона питания компонентами, направленными на нормализацию состава и функции КМ (например, различными пищевыми волокнами и пробиотиками), а также повышение уровня бутирата с помощью его приема в виде добавок как эффективный механизм управления СД2 и предиабетом (рис. 2) [39].

Влияние циркадных ритмов на КМ здоровых лиц, пациентов с предиабетом и с СД2 было изучено в работе S. Reitmeier и соавт. Исследователи отмечали зависимость между временем получения биообразца кала и составом бактерий, представленных в нем. Помимо уже известных выводов о снижении биоразнообразия КМ у пациентов с СД2, были получены результаты, указывающие на нарушение суточных осцилляций КМ у пациентов с СД2. Примечательно, что промежуточный вариант аритмичности суточных изменений КМ наблюдался у пациентов с предиабетом. Пропорционально нарушению суточного ритма изменений состава микробиома были также отмечены аритмичные изменения в метаболизме бактерий. Однако наибольшая взаимосвязь с суточными колебаниями была отмечена относительно КЦЖК с разветвленной цепью (изовалериановой, изомасляной, изокапроновой), которые представлены в небольших количествах по сравнению с ацетатом, пропионатом и бутиратом. При этом не было зафиксировано различий в характере питания и образе жизни между группами обследованных [40].

Помимо вариаций в количестве КЦЖК, изменение метаболизма КМ также касается избыточной продукции других метаболитов - бактериальных эндотоксинов, направленных на индукцию воспалительных процессов в тканях. Эндотоксины представлены липополисахаридами - гликолипидными компонентами внешней мембраны грамотрицательных бактерий [41]. Повышение уровня бактериальных эндотоксинов продемонстрировало негативное влияние на течение СД. Искусственная индукция эндотоксинемии в эксперименте на мышах с поддержанием высокого уровня в плазме липополисахаридов постоянной подкожной инфузией спровоцировала повышение уровня глюкозы в плазме натощак, усиление инсулинорезистентности, а также повышение жировой массы тела [42].

Влияние сахароснижающей терапии на синтез короткоцепочечных жирных кислот

Наибольшее количество данных в современной литературе, изучающей взаимосвязь состава и функционирования КМ и приема сахароснижающих препаратов, посвящено метформину. K. Forslund и соавт. обнаружили положительную корреляцию между количеством бутират-продуцирующих бактерий и эффективностью действия метформина. Напротив, резистентность к метформину была ассоциирована с повышением количества грамотрицательных бактерий рода Escherichia [43]. Помимо влияния функционального состояния КМ на фармакологическое действие метформина, немаловажно и обратное влияние метформина на состав и функции КМ. В исследовании M. Zhang и соавт. на крысах продемонстрировано положительное влияние метформина на повышение биоразнообразия КМ и общего количества КЦЖК в кале. Отмечено повышение числа таких представителей КМ, как Blautia, Bacteroides, Butyrococcus и Phascolactobacterium, являющихся продуцентами бутирата. При этом важно, что все животные получали рацион с повышенным содержанием жиров, что, как известно, является фактором, препятствующим формированию биоразнообразия микробиоты [44, 45]. Исследование J. de la Cuesta-Zuluaga и соавт. продемонстрировало повышение при приеме метформина количества таких продуцентов КЦЖК, как Butyrivibrio, Bifidobacterium bifidum, Megasphaera и некоторых видов Prevotella, а также Akkermansia muciniphila, известных своей способностью к деградации пристеночного муцина и, как следствие, улучшению углеводного обмена [46, 47]. Влияние метформина на КМ пациентов с СД2, не получавших ранее лечение, было изучено H. Wu и соавт. С помощью секвенирования генома c использованием образцов кала было отмечено, что при лечении метформином у обследуемых пациентов повышалось количество представителей КМ, участвующих в синтезе КЦЖК [48]. Таким образом, исследователи подчеркивают посредническую роль КЦЖК в механизме действия метформина на углеводный обмен через модуляцию состава КМ, что подтверждается отсутствием сахароснижающего эффекта при внутривенном введении метформина [49].

Среди препаратов инкретинового ряда в отношении влияния на функции КМ наиболее изучены ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (иДПП-4). Исследования агонистов рецепторов ГПП-1 представлены в небольшом количестве и подчеркивают влияние этих препаратов на состав и функционирование КМ преимущественно благодаря изменению скорости пассажа пищи в тонкой кишке и влиянию на пищевые привычки пациентов. В частности, при назначении пациентам с исходно идентифицированными 33 филотипами представителей КМ терапии лираглутидом было отмечено увеличение количества представителей 13 филотипов и снижение представительства 20 филотипов. Среди 13 филотипов, количество которых изменилось в большую сторону, были Allobaculum, Turicibacter, Blautia, Lactobacillus, Butyricimonas, Desulfovibrio, лишь немногие из них способны к продукции КЦЖК. В то же время к 20 филотипам, количество представителей которых снизилось, относились Bacteroides, Clostridia, Lachnospiracea, Roseburia, являющиеся продуцентами бутирата [50-52].

Изучение влияния препаратов класса иДПП-4, а именно вилдаглиптина, продемонстрировало повышение количества КЦЖК-продуцирующих бактерий [53]. В отношении ситаглиптина также было отмечено повышение разнообразия КМ, в том числе положительное влияние на количество бактерий - продуцентов бутирата. В результате лечения крыс с индуцированным сахарным диабетом было отмечено повышение количества Roseburia, Proteobacteria и Bacteroidetes и снижение количества Blautia и Firmicutes, в то время как относительное содержание Clostridium осталось без изменений [54]. Примечательно, что исследование влияния саксаглиптина продемонстрировало противоположные результаты: было отмечено снижение Bacteroides и Prevotella, а также повышение Firmicutes [52]. Однако последнее исследование, в отличие от предыдущего, проводилось не на крысах, а на мышах, что, предположительно, могло послужить причиной получения различных результатов.

Результаты исследования влияния ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2 типа (иНГЛТ-2) свидетельствуют о снижении количества бактерий, продуцирующих эндотоксин, и о повышении количества бактерий - продуцентов КЦЖК [55]. Исследование S. Hata и соавт. подтверждает данные результаты, однако авторы подчеркивают, что механизм модуляции КМ при приеме иНГЛТ-2 неизвестен [56]. Особого внимания заслуживает влияние иНГЛТ-1/НГЛТ-2, поскольку НГЛТ-1 экспрессируются главным образом в кишечнике. Ингибирование НГЛТ-1 не только способствует повышению секреции ГПП-1 и PYY, но и увеличивает продукцию КМ пропионата [57, 58].

Влияние других сахароснижающих препаратов на синтез КЦЖК на данный момент изучено мало. Имеются сведения о положительном эффекте препаратов сульфонилмочевины на метаболизм КМ у пациентов с СД2, однако выводы в исследовании были основаны на косвенных данных по уровню гиппуровой кислоты, фенилаланина и триптофана в моче, а не на данных о составе и функционировании КМ [59]. Влияние тиазолидиндионов на КМ было рассмотрено в исследовании J. Bai и соавт., зафиксировавших снижение относительной численности Proteobacteria у крыс, получавших пиоглитазон и имевших рацион с повышенным содержанием жиров, по сравнению с крысами, находившимися на аналогичном рационе, но не получающими терапию тиазолидиндионами, что было ассоциировано со снижением уровня плазменного эндотоксина. Несмотря на очевидные положительные метаболические свойства (снижение уровня плазменного эндотоксина), данные об изменении продукции КЦЖК у пациентов, получающих тиазолидиндионы, отсутствуют [60].

Заключение

Способность КМ изменять свой состав и функции под влиянием различных факторов - это важный элемент гомеостаза. На разнообразие и продукцию КЦЖК влияет множество факторов, в том числе питание, физическая активность, прием лекарственных препаратов и наличие хронических заболеваний. Модуляция КМ под влиянием изменений гомеостаза, наблюдающихся при СД2, проявляется в снижении общего количества и биоразнообразия микробиома, что приводит к соответственному снижению продукции КЦЖК. Учитывая положительное влияние КЦЖК на звенья патогенеза СД2, снижение их продукции является дополнительным фактором риска прогрессирования метаболических нарушений, что замыкает так называемый порочный круг. Особенно актуальным в настоящее время является исследование способов влияния на КМ и ее метаболизм за счет особенностей питания, персонализированного подбора сахароснижающей терапии, физической активности и других аспектов изменения образа жизни. Данных в этом отношении на сегодняшний день опубликовано недостаточно, однако несомненна важность сбалансированного питания и регулярного приема пищевых волокон в поддержании оптимального количества и соотношения представителей КМ, а также их метаболической активности. В проводимых в настоящее время исследованиях подчеркивается особая роль бутирата как фактора влияния на углеводный обмен. Не менее актуальным предметом исследований являются особенности суточных изменений метаболизма КМ и продукции КЦЖК. Понимание механизмов физиологических и патологических изменений КМ и ее метаболизма, а также обратимости этих изменений и способов влияния на них может выступать в роли ключа к управлению КМ как одного из звеньев патогенеза СД2.

Литература

1. Ардатская М.Д. Роль низкомолекулярных метаболитов кишечной микробиоты в патогенезе, диагностике и профилактике колоректального рака // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2017. № 3. С. 13-21.

2. Свирин В.В., Богданова В.О., Ардатская М.Д. Динамика микробиоценоза полости рта при воспалительных заболеваниях пародонта и оценка возможности его коррекции // Медицинский алфавит. 2018. Т. 2, № 8. С. 14-20.

3. Леонов Г.Е., Вараева Ю.Р., Ливанцова Е.Н., Стародубова А.В. Особенности микробиома ротовой полости при различных соматических заболеваниях // Вопросы питания. 2023. Т. 92, № 4. С. 6-19. DOI: https://doi.org/10.33029/0042-8833-2023-92-4-6-19

4. Тренева Е.В., Булгакова С.В., Романчук П.И., Захарова Н.О., Сиротко И.И. Мозг и микробиота: нейроэндокринные и гериатрические аспекты // Бюллетень науки и практики. 2019. Т. 5, № 9. С. 26-52. DOI: https://doi.org/10.33619/2414-2948/46/03

5. Зольникова О.Ю., Поцхверашвили Н.Д., Кокина Н.И., Трухманов А.С., Ивашкин В.Т. Короткоцепочечные жирные кислоты кишечника у пациентов с бронхиальной астмой // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2019. Т. 29, № 2. С. 53-59. DOI: https://doi.org/10.22416/1382-4376-2019-29-2-53-59

6. Nogal A., Asnicar F., Vijay A., Kouraki A., Visconti A., Louca P. et al. Genetic and gut microbiome determinants of SCFA circulating and fecal levels, postprandial responses and links to chronic and acute inflammation // Gut Microbes. 2023. Vol. 15, N 1. Article ID 2240050. DOI: https://doi.org/10.1080/19490976.2023.2240050

7. Anachad O., Taouil A., Taha W., Bennis F., Chegdani F. The implication of short-chain fatty acids in obesity and diabetes // Microbiol. Insights. 2023. Vol. 16. Article ID 11786361231162720. DOI: https://doi.org/10.1177/11786361231162720

8. Шевелева С.А., Куваева И.Б., Ефимочкина Н.Р., Маркова Ю.М., Просянников М.Ю. Микробиом кишечника: от эталона нормы к патологии // Вопросы питания. 2020. Т. 89, № 4. С. 35-51. DOI: https://doi.org/10.24411/0042-8833-2020-10040

9. Ардатская М.Д. Синдром избыточного бактериального роста в тонкой кишке. Современные методы диагностики и подходы к лечебной коррекции // Медицинский совет. 2016. № 14. С. 88-95. DOI: https://doi.org/10.21518/2079-701X-2016-14-88-95

10. Arumugam M., Raes J., Pelletier E., Le Paslier D., Yamada T., Mende D.R. et al. Enterotypes of the human gut microbiome // Nature. 2011. Vol. 473, N 7346. P. 174-180. DOI: https://doi.org/10.1038/nature09944

11. Becattini S., Sorbara M.T., Kim S.G., Littmann E.L., Dong Q., Walsh G. et al. Rapid transcriptional and metabolic adaptation of intestinal microbes to host immune activation // Cell Host Microbe. 2021. Vol. 29, N 3. P. 378-393.e5. DOI: https://doi.org/10.1016/j.chom.2021.01.003

12. Liu Y., Wang Y., Ni Y., Cheung C.K., Lam K.S., Wang Y. et al. Gut microbiome fermentation determines the efficacy of exercise for diabetes prevention // Cell Metab. 2020. Vol. 31, N 1. P. 77-91.e5. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cmet.2019.11.001

13. Park J., Bushita H., Nakano A., Hara A., Ueno H.M., Ozato N. et al. Ramen consumption and gut microbiota diversity in Japanese women: cross-sectional data from the NEXIS cohort study // Microorganisms. 2023. Vol. 11, N 8. P. 1892. DOI: https://doi.org/10.3390/microorganisms11081892

14. Almanza-Aguilera E., Cano A., Gil-Lespinard M., Burguera N., Zamora-Ros R., Agudo A. et al. Mediterranean diet and olive oil, microbiota, and obesity-related cancers. From mechanisms to prevention // Semin. Cancer Biol. 2023. Vol. 95. P. 103-119. DOI: https://doi.org/10.1016/j.semcancer.2023.08.001

15. Zhang L., Liu Y., Wang X., Zhang X. Physical exercise and diet: regulation of gut microbiota to prevent and treat metabolic disorders to maintain health // Nutrients. 2023. Vol. 15, N 6. P. 1539. DOI: https://doi.org/10.3390/nu15061539

16. Bica I.C., Pietroșel V.A., Salmen T., Diaconu C.T., Fierbinteanu Braticevici C., Stoica R.A. et al. The effects of cardioprotective antidiabetic therapy on microbiota in patients with type 2 diabetes mellitus - a systematic review // Int. J. Mol. Sci. 2023. Vol. 24, N 8. P. 7184. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms24087184

17. Брагина Т.В., Шевелева С.А., Елизарова Е.В., Рыкова С.М., Тутельян В.А. Структура маркеров микробиоты кишечника в крови у спортсменов и их взаимосвязь с рационом питания // Вопросы питания. 2022. Т. 91, № 4. С. 35-46. DOI: https://doi.org/10.33029/0042-8833-2022-91-4-35-46

18. Barton W., Penney N.C., Cronin O., Garcia-Perez I., Molloy M.G., Holmes E. et al. The microbiome of professional athletes differs from that of more sedentary subjects in composition and particularly at the functional metabolic level // Gut. 2018. Vol. 67. P. 625-633. DOI: https://doi.org/10.1136/gutjnl-2016-313627

19. Choi J.J., Eum S.Y., Rampersaud E., Daunert S., Abreu M.T., Toborek M. Exercise attenuates PCB-induced changes in the mouse gut microbiome // Environ. Health Perspect. 2013. Vol. 121, N 6. P. 725-730. DOI: https://doi.org/10.1289/ehp.1306534

20. Dalton A., Mermier C., Zuhl M. Exercise influence on the microbiome-gut-brain axis // Gut Microbes. 2019. Vol. 10, N 5. P. 555-568. DOI: https://doi.org/10.1080/19490976.2018.1562268

21. Harbison J.E., Thomson R.L., Wentworth J.M., Louise J., Roth-Schulze A., Battersby R.J. et al. Associations between diet, the gut microbiome and short chain fatty acids in youth with islet autoimmunity and type 1 diabetes // Pediatr. Diabetes. 2021. Vol. 22, N 3. P. 425-433. DOI: https://doi.org/10.1111/pedi.13178

22. Nagpal R., Neth B.J., Wang S., Craft S., Yadav H. Modified Mediterranean-ketogenic diet modulates gut microbiome and short-chain fatty acids in association with Alzheimer’s disease markers in subjects with mild cognitive impairment // EBioMedicine. 2019. Vol. 47. P. 529-542. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2019.08.032

23. Procházková N., Venlet N., Hansen M.L., Lieberoth C.B., Dragsted L.O., Bahl M.I. et al. Effects of a wholegrain-rich diet on markers of colonic fermentation and bowel function and their associations with the gut microbiome: a randomised controlled cross-over trial // Front. Nutr. 2023. Vol. 10. Article ID 1187165. DOI: https://doi.org/10.3389/fnut.2023.1187165

24. Tan J., Ribeiro R., Barker C., Daien C., De Abreu Silveira E., Holmes A. et al. Functional profiling of gut microbial and immune responses toward different types of dietary fiber: a step toward personalized dietary interventions // Gut Microbes. 2023. Vol. 15, N 2. Article ID 2274127. DOI: https://doi.org/10.1080/19490976.2023.2274127

25. Devarakonda S., Superdock D., Ren J., Johnson L., Loinard-Gonz Lez A., Poole A. Gut microbial features and dietary fiber intake predict gut microbiota response to resistant starch supplementation // medRxiv. [Preprint]. 2023. Article ID 23287665. DOI: https://doi.org/10.1101/2023.03.24.23287665

26. Егшатян Л.В., Кушханашхова Д.А., Ермилова Е.С., Аскерханов Р.Г. Микробиота кишечника у пациентов с ожирением и после бариатрических операций. // Эндокринная хирургия. 2019. Т. 13, № 1. С. 5-16. DOI: https://doi.org/https://doi.org/10.14341/serg10112

27. Kettle H., Donnelly R., Flint H.J., Marion G. pH feedback and phenotypic diversity within bacterial functional groups of the human gut // J. Theor. Biol. 2014. Vol. 342. P. 62-69. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jtbi.2013.10.015

28. Furet J.P., Kong L.C., Tap J., Poitou C., Basdevant A., Bouillot J. et al. Differential adaptation of human gut microbiota to bariatric surgery-induced weight loss: links with metabolic and low-grade inflammation markers // Diabetes. 2010. Vol. 59, N 12. Р. 3049-3057. DOI: https://doi.org/10.2337/db10-0253

29. Schwartz S.S., Epstein S., Corkey B., Grant S., Gavin J., Aguilar R. The time is right for a new classification system for diabetes: rationale and implications of the β-cell - centric classification schema // Diabetes Care. 2016. Vol. 39, N 2. P. 179-186. DOI: https://doi.org/10.2337/dc15-1585

30. Ramirez J., Guarner F., Bustos Fernandez L., Maruy A., Sdepanian V.L., Cohen H. Antibiotics as major disruptors of gut microbiota // Front. Cell. Infect. Microbiol. 2020. Vol. 10. Article ID 572912. DOI: https://doi.org/10.3389/fcimb.2020.572912

31. Liu W., Luo Z., Zhou J., Sun B. Gut microbiota and antidiabetic drugs: perspectives of personalized treatment in type 2 diabetes mellitus // Front. Cell. Infect. Microbiol. 2022. Vol. 12. Article ID 853771. DOI: https://doi.org/10.3389/fcimb.2022.853771

32. Creely S.J., McTernan P.G., Kusminski C.M., Fisher F.M., Da Silva N.F., Khanolkar M. et al. Lipopolysaccharide activates an innate immune system response in human adipose tissue in obesity and type 2 diabetes // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2007. Vol. 292, N 3. P. E740-E747. DOI: https://doi.org/10.1152/ajpendo.00302.2006

33. Zhao L., Zhang F., Ding X., Wu G., Lam Y.Y., Wang X. et al. Gut bacteria selectively promoted by dietary fibers alleviate type 2 diabetes // Science. 2018. Vol. 359. P. 1151-1156. DOI: https://doi.org/10.1126/science.aao5774

34. Демидова Т.Ю., Лобанова К.Г., Ойноткинова О.Ш. Кишечная микробиота как фактор риска развития ожирения и сахарного диабета 2-го типа // Терапевтический архив. 2020. Т. 92, № 10. С. 97-104. DOI: https://doi.org/10.26442/00403660.2020.10.000778

35. Hamer H.M., Jonkers D., Venema K., Vanhoutvin S., Troost F.J., Brumme R.J. Review article: the role of butyrate on colonic function // Aliment. Pharmacol. Ther. 2008. Vol. 27, N 2. P. 104-119. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1365-2036.2007.03562.x

36. Chassaing B., Raja S.M., Lewis J.D., Srinivasan S., Gewirtz A.T. Colonic microbiota encroachment correlates with dysglycemia in humans // Cell. Mol. Gastroenterol. Hepatol. 2017. Vol. 4, N 2. P. 205-221. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jcmgh.2017.04.001

37. Yadav H., Lee J.H., Lloyd J., Walter P., Rane S.G. Beneficial metabolic effects of a probiotic via butyrate-induced GLP-1 hormone secretion // J. Biol. Chem. 2013. Vol. 288, N 35. P. 25 088-25 097. DOI: https://doi.org/10.1074/jbc.M113.452516

38. Schwiertz A., Taras D., Schäfer K., Beijer S., Bos N.A., Donus C. et al. Microbiota and SCFA in lean and overweight healthy subjects // Obesity (Silver Spring). 2010. Vol. 18, N 1. P. 190-195. DOI: https://doi.org/10.1038/oby.2009.167

39. Arora T., Tremaroli V. Therapeutic potential of butyrate for treatment of type 2 diabetes // Front. Endocrinol. (Lausanne). 2021. Vol. 12. Article ID 761834. DOI: https://doi.org/10.3389/fendo.2021.761834

40. Reitmeier S., Kiessling S., Clavel T., List M., Almeida E.L., Ghosh T.S. et al. Arrhythmic gut microbiome signatures predict risk of type 2 diabetes // Cell Host Microbe. 2020. Vol. 28, N 2. P. 258-272.e6. DOI: https://doi.org/10.1016/j.chom.2020.06.004

41. Белоглазов В.А., Яцков И.А., Кумельский Е.Д., Половинкина В.В. Метаболическая эндотоксинемия: возможные причины и последствия // Ожирение и метаболизм. 2021. Т. 18, № 3. С. 320-326. DOI: https://doi.org/10.14341/omet12750

42. Cani P.D., Amar J., Iglesias M.A., Poggi M., Knau C., Bastelica D. et al. Metabolic endotoxemia initiates obesity and insulin resistance // Diabetes. 2007. Vol. 56, N 7. P. 1761-1772. DOI: https://doi.org/10.2337/db06-1491

43. Forslund K., Hildebrand F., Nielsen T., Falony G., Chatelier E., Sunagawa S. et al. Disentangling type 2 diabetes and metformin treatment signatures in the human gut microbiota // Nature. 2015. Vol. 528. P. 262-266. DOI: https://doi.org/10.1038/nature15766

44. Zhang M., Yang X.J. Effects of a high fat diet on intestinal microbiota and gastrointestinal diseases // World J. Gastroenterol. 2016. Vol. 22, N 40. P. 8905-8909. DOI: https://doi.org/10.3748/wjg.v22.i40.8905

45. Zhang X., Zhao Y., Xu J., Xue Z., Zhang M., Pang X. et al. Modulation of gut microbiota by berberine and metformin during the treatment of high-fat diet-induced obesity in rats // Sci. Rep. 2015. Vol. 5. Article ID 14405. DOI: https://doi.org/10.1038/srep14405

46. De la Cuesta-Zuluaga J., Mueller N.T., Corrales-Agudelo V., Velasquez-Mejía E.P., Carmona J.A., Abad J.M. et al. Metformin is associated with higher relative abundance of mucin-degrading Akkermansia muciniphila and several short-chain fatty acid-producing microbiota in the gut // Diabetes Care. 2017. Vol. 40, N 1. P. 54-62. DOI: https://doi.org/10.2337/dc16-1324

47. Shin N.R., Lee J.C., Lee H.Y., Kim M.S., Whon T.W., Lee M.S. et al. An increase in the Akkermansia spp. population induced by metformin treatment improves glucose homeostasis in diet-induced obese mice // Gut. 2014. Vol. 63, N 5. P. 727-735. DOI: https://doi.org/10.1136/gutjnl-2012-303839

48. Wu H., Esteve E., Tremaroli V., Khan M.T., Caesar R., Manneras-Holm L. et al. Metformin alters the gut microbiome of individuals with treatment-naive type 2 diabetes, contributing to the therapeutic effects of the drug // Nat. Med. 2017. Vol. 23, N 7. P. 850-858. DOI: https://doi.org/10.1038/nm.4345

49. Bonora E., Cigolini M., Bosello O., Zancanaro C., Capretti L., Zavaroni I. et al. Lack of effect of intravenous metformin on plasma concentrations of glucose, insulin, C-peptide, glucagon and growth hormone in non-diabetic subjects // Curr. Med. Res. Opin. 1984. Vol. 9, N 1. P. 47-51. DOI: https://doi.org/10.1185/03007998409109558

50. Louis P., Flint H.J. Formation of propionate and butyrate by the human colonic microbiota // Environ. Microbiol. 2017. Vol. 19, N 1. P. 29-41. DOI: https://doi.org/10.1111/1462-2920.13589

51. Zhu L. B., Zhang Y. C., Huang H. H., Lin J. Prospects for clinical applications of butyrate-producing bacteria // World J. Clin. Pediatr. 2021. Vol. 10, N 5. P. 84-92. DOI: https://doi.org/10.5409/wjcp.v10.i5.84

52. Wang L., Li P., Tang Z., Yan X., Feng B. Structural modulation of the gut microbiota and the relationship with body weight: compared evaluation of liraglutide and saxagliptin treatment // Sci. Rep. 2016. Vol. 6. Article ID 33251. DOI: https://doi.org/10.1038/srep33251

53. Zhang Q., Xiao X., Li M., Yu M., Ping F., Zheng J. et al. Vildagliptin increases butyrate-producing bacteria in the gut of diabetic rats // PLoS One. 2017. Vol. 12, N 10. Article ID e0184735 DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0184735

54. Yan X., Feng B., Li P., Tang Z., Wang L. Microflora disturbance during progression of glucose intolerance and effect of sitagliptin: an animal study // J. Diabetes Res. 2016. Vol. 2016. Article ID 2093171. DOI: https://doi.org/10.1155/2016/2093171

55. Deng L., Yang Y., Xu G. Empagliflozin ameliorates type 2 diabetes mellitus-related diabetic nephropathy via altering the gut microbiota // Biochim. Biophys. Acta Mol. Cell Biol. Lipids. 2022. Vol. 1867, N 12. Article ID 159234. DOI: https://doi.org/10.1016/j.bbalip.2022.159234

56. Hata S., Okamura T., Kobayashi A., Bamba R., Miyoshi T., Nakajima H. et al. Gut microbiota changes by an SGLT2 inhibitor, luseogliflozin, alters metabolites compared with those in a low carbohydrate diet in db/db mice // Nutrients. 2022. Vol. 14, N 17. P. 3531. DOI: https://doi.org/10.3390/nu14173531

57. Lehmann A., Hornby P.J. Intestinal SGLT1 in metabolic health and disease // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2016. Vol. 310, N 11. P. G887-G898. DOI: https://doi.org/10.1152/ajpgi.00068.2016

58. Wang L., Liang C., Song X., Jia X., Wang X., Zhang Y. et al. Canagliflozin alters the gut, oral, and ocular surface microbiota of patients with type 2 diabetes mellitus // Front. Endocrinol. (Lausanne). 2023. Vol. 14. Article ID 1256292. DOI: https://doi.org/10.3389/fendo.2023.1256292

59. Huo T., Xiong Z., Lu X., Cai S. Metabonomic study of biochemical changes in urinary of type 2 diabetes mellitus patients after the treatment of sulfonylurea antidiabetic drugs based on ultra-performance liquid chromatography/mass spectrometry // Biomed. Chromatogr. 2015. Vol. 29, N 1. P. 115-122. DOI: https://doi.org/10.1002/bmc.3247

60. Bai J., Zhu Y., Dong Y. Response of gut microbiota and inflammatory status to bitter melon (Momordica charantia L.) in high fat diet induced obese rats // J. Ethnopharmacol. 2016. Vol. 194. P. 717-726. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jep.2016.10.043

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)