Роль щелочной фосфатазы кишечника в развитии ожирения. Модуляция активности фермента высокожировой диетой и пищевыми волокнами

• Ефимцева Элеонора Африкановна
• Челпанова Тамара Ивановна

Резюме

Интерес к тканеспецифическому изоферменту кишечной щелочной фосфатазе (КЩФ) в последние годы возрос в связи с расстройствами пищевого поведения, повлекшими широкое распространение ожирения и алиментарно-зависимых заболеваний. Ожирение рассматривается как воспаление слабой интенсивности, которое сопровождается проявлением различных метаболических осложнений и нарушением гомеостаза кишечника. КЩФ является одним из участников защитного механизма против воспалительных и инфекционных процессов в организме, осуществляя ферментативную детоксикацию бактериального липополисахарида - триггера воспалительного процесса. Снижение активности КЩФ способствует возникновению воспалительных заболеваний и повышению риска развития ожирения.

Цель работы - обобщить современные представления о роли КЩФ, участвующей в молекулярном механизме развития ожирения, вызванного несбалансированным питанием, и оценить влияние на активность фермента высокожировой диеты и пищевых волокон.

Материал и методы. Поиск литературы по выяснению роли КЩФ в развитии ожирения проводили по базам данных PubMed, Scopus, Web of Science, Google Scholar, ResearchGate, РИНЦ.

Результаты. КЩФ предотвращает развитие воспалительного процесса, участвуя в детоксикации токсичного бактериального липополисахарида и обменных продуктов, ограничивая транслокацию бактерий из кишечника в различные ткани и органы макроорганизма. Фермент поддерживает целостность кишечного барьера, влияя на синтез и правильную локализацию белков плотных контактов между клетками кишечного эпителия, способствует изменению состава микробиоты в сторону снижения численности патогенных бактерий и повышения сообщества полезных микроорганизмов. КЩФ участвует в регуляции всасывания жирных кислот и влияет на процесс адипогенеза. Мониторинг активности КЩФ, присутствующей в фекалиях человека, позволяет прогнозировать раннее развитие метаболического синдрома и сахарного диабета 2 типа - осложнений, связанных с ожирением. Отдельные компоненты пищи модулируют активность КЩФ. В зависимости от количества, типа, состава жиров и длительности их потребления наблюдают или повышение, или снижение активности КЩФ, тогда как пищевые волокна стимулируют активность фермента.

Ключевые слова:кишечная щелочная фосфатаза; воспаление; ожирение; высокожировая диета; пищевые волокна

Высококалорийное, несбалансированное питание с преобладанием жиров, углеводов, соли и дефицитом пищевых волокон (ПВ) в рационе современного человека на фоне малоподвижного образа жизни приводит к различным патологическим состояниям, среди которых особое место занимает ожирение. Широкое распространение ожирения среди разновозрастного населения служит побудительным мотивом к поиску ранних предикторов, которые имели бы диагностическое значение в прогнозе развития алиментарно-зависимых заболеваний, формировании избыточной массы тела и повышенного риска возникновения ожирения.

Согласно современным представлениям ожирение связывают с хроническим воспалением слабой интенсивности, вызванным микробными компонентами и провоспалительными цитокинами [1]. Детоксикация провоспалительных бактериальных продуктов в организме достигается с помощью различных эндогенных механизмов, в том числе посредством каталитической активности многофункционального фермента щелочной фосфатазы (ЩФ, КФ 3.1.3.1) и его тканеспецифического кишечного изофермента (КЩФ) [2].

Кишечный изофермент щелочной фосфатазы рассматривается не только в качестве предиктора воспалительных и инфекционных заболеваний, кишечных расстройств различной этиологии, но и в качестве важной терапевтической мишени для моделирования и лечения метаболических заболеваний, связанных с ожирением [сердечно-сосудистых расстройств, сахарного диабета 2 типа (СД2), артериальной гипертензии и др.] и с некоторыми расстройствами пищевого поведения [3].

Имеются утверждения о том, что активность ЩФ в сыворотке крови человека положительно коррелирует с жировой массой тела и связана с более атерогенным липидным профилем [4]. Экспериментальные животные (мыши) с нокаутом гена кишечного изофермента Akp3^-/- имеют признаки ожирения [5].

Известно, что для снижения избыточной массы тела, предотвращения ожирения рекомендуются диеты, в основе которых лежит рациональное питание с преобладанием в рационе продуктов со сниженной калорийностью, обеспечивающих быстрое насыщение. Продукты растительного происхождения характеризуются именно такими свойствами благодаря значительному содержанию растворимых и нерастворимых ПВ, которые посредством различных физиологических механизмов воздействуют на процессы пищеварения и усвоения пищи [6].

Представляет интерес выяснить роль КЩФ в формировании избыточной массы тела, риске развития ожирения и связанных с ним метаболических нарушений. Сведения об участии КЩФ в развитии ожирения, особенно в отношении человека, на настоящий момент малочисленны и противоречивы.

Цель данного обзора - обобщить современные представления о роли КЩФ как одного из участников молекулярного механизма развития ожирения и оценить влияние таких компонентов пищи, как жиры и ПВ на активность КЩФ.

Физиологическая роль кишечного изофермента щелочной фосфатазы

Изозимы щелочной фосфатазы, локализация кишечного изофермента щелочной фосфатазы. ЩФ (фосфогидролаза моноэфиров ортофосфорной кислоты, щелочная фосфомоноэстераза, ЩФ, КФ 3.1.3.1) - гомодимерный фермент, катализирующий гидролиз сложноэфирной связи различных эндогенных и экзогенных моноэфиров фосфорной кислоты. Этот металлофермент содержит в активном центре обеих субъединиц ионы Zn²⁺ и Mg²⁺. Фермент связан с помощью гликозилфосфатидилинозитольного якоря с апикальной клеточной мембраной, отделяясь от которой остается активным и способным функционировать в свободном виде в цитоплазме клеток различных органов и вне клеточного пространства - в различных биологических жидкостях.

У человека и животных ЩФ представлена в виде изоферментов, которые обнаруживаются преимущественно в определенных тканях: кишечнике, плаценте, эмбриональных клетках. Кроме строго тканеспецифических изоферментов в организме функционирует тканенеспецифический изозим ЩФ, который обнаруживается в крови и в тканях различных органов (печени, почках, легких, костях и др.).

Кишечный изофермент щелочной фосфатазы у человека кодируется геном ALPI, у лабораторных мышей - Akp3 [экспрессия в двенадцатиперстной кишке (ДПК)] и Akp 6 (экспрессируется по всему кишечнику), у лабораторных крыс - IAPI (Alpi1) и IAPII (Alpi2, тождественный Akp3) [7].

Кишечный изофермент щелочной фосфатазы локализуется на апикальной мембране щеточной каймы кишечного эпителия и секретируется через апикальную мембрану микроворсинок в виде везикул в люминальную полость, а через базальную мембрану энтероцитов в небольшом количестве в виде сурфактант-подобных частиц - в лимфу и в кровоток (1-2% от общей активности ЩФ). Наибольшая активность КЩФ определяется в слизистой оболочке и просвете ДПК, со снижением активности вдоль кишечника - от тощей и подвздошной кишки до относительно низкого уровня в толстой кишке, отсутствует в желудке [8]. Кроме того, активность КЩФ обнаруживается в фекалиях животных и человека в результате секреции фермента энтероцитами в люминальную полость, слущивания кишечного эпителия и слизи и составляет до 70-80% от общей фосфатазной активности стула [9].

У человека активность КЩФ прижизненно определять проблематично из-за инвазивности взятия образцов ткани кишечника, поэтому в качестве альтернативы предлагают использовать анализ фосфатазной активности в фекалиях (фекальная КЩФ - фКЩФ). По результатам 5-летнего исследования J. Malo и соавт. [10] показано, что у здоровых людей активность фКЩФ составляет ≥65 Ед/г содержимого стула, тогда как активность ниже этого уровня оценивается исследователями как состояние недостаточности активности (дефицита) КЩФ. Примечательно, что активность КЩФ у людей различается в зависимости от группы крови: самая высокая активность у обладателей групп 0 (I) и B (III), а самая низкая - у лиц с группой A (II) [8]. С увеличением возраста активность КЩФ снижается одновременно с возникающими негативными последствиями, связанными с возрастной дисфункцией кишечного барьера, воспалительными расстройствами, обусловленными изменениями в микробиоте, что выявлено при обследовании пожилых пациентов, пациентов со стомой и в экспериментах на лабораторных животных [11].

Выяснение функций КЩФ проведено в основном на экспериментальных данных, полученных на лабораторных животных соответствующими биохимическими методами. Представления о биологических эффектах, опосредованных КЩФ, в последние годы расширяются за счет исследований с использованием экзогенных препаратов ЩФ, выделенных и очищенных из определенных биологических источников или созданных в виде рекомбинантных форм фермента. В настоящее время проходят клинические исследования по изучению препаратов экзогенных ЩФ, вводимых в организм перорально или инъекционным путем; предварительные данные показывают, что они безопасны, неиммуногенны и обладают широким терапевтическим потенциалом [11, 12].

Кишечный изофермент щелочной фосфатазы и дефосфорилирование липополисахарида (ЛПС) и нуклеотидов. Важнейшей функцией фермента является обеспечение защиты организма против инфекционных агентов, в частности ЛПС, основного компонента наружной мембраны клеточной оболочки грамотрицательных бактерий. Высвобождаясь в просвет кишки после гибели бактериальных клеток, ЛПС активирует толл-подобные рецепторы (TLR), в основном TLR4, промотируя транслокацию транскрипционного ядерного фактора каппа-В (NF-κB) в ядра клеток через MyD88-зависимый или независимый путь, или же освобождает фактор некроза опухоли α (ФНОα), действующий через рецептор 1 ФНОα, инициируя сигнальный каскад, приводящий к высвобождению воспалительных медиаторов - интерлейкинов [(ИЛ) ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-8], ФНОα и др. и к локальному воспалению. Эндотоксины транслоцируются из кишечника в кровоток, где ЛПС-связывающий белок (LBP) передает ЛПС на CD14 и запускает сигнальный каскад через MyD88 (цитозольный адаптерный белок), вызывая состояние эндотоксемии и хронического воспаления [13-15].

Обнаружено, что ЛПС является эндогенным субстратом ЩФ. В составе молекулы бактериального ЛПС, а именно в его фосфолипидной части - липиде А, присутствуют 2 фосфатные группы, одна из которых под действием ЩФ удаляется из этого токсичного продукта, образуя монофосфорил липид А; токсичность ЛПС при этом снижается в 100 раз, а дефосфорилированный ЛПС проявляет себя как антагонист TLR4 [13, 14]. Дефосфорилируя бактериальный ЛПС, КЩФ ингибирует активацию NF-κB и его транслокацию в ядро, разъединяет ЛПС с рецепторным комплексом TLR4/MyD-88 и тем самым снижает эндотоксические проявления, ослабляя воспаление [14, 15].

Кроме ЛПС, КЩФ дефосфорилирует неметилированные цитозин-гуанозин динуклеотиды (компоненты бактериальной ДНК) и флагеллин (белок, обнаруженный в бактериальных жгутиках), также индуцирующие воспалительные реакции хозяина [16], и гидролизует продукты обмена веществ - нуклеотиды (например, уридинтрифосфат, аденозинтрифосфат, АТФ), которые угнетают рост микробиоты кишечника [17, 18].

Через регуляцию транспорта бикарбоната (HCO₃^-), нейтрализующего кислотность среды, КЩФ участвует в контроле люминального рН, что отражается на росте, разнообразии и благополучии кишечного бактериального сообщества. При более щелочном рН в ДПК активность КЩФ усиливается на апикальной поверхности эпителия, что благоприятствует повышению дефосфорилирующей активности изофермента [19].

При различных воспалительных заболеваниях уровень мРНК КЩФ может снижаться. Так, при кишечных расстройствах (дисбиозе, язвенном колите, муковисцидозе, целиакии, диарее, вызванной антибиотиками, и др.) наблюдают снижение активности КЩФ, полагая, что отдельные провоспалительные цитокины (как, например, ИЛ-1β и ФНОα) способны ингибировать экспрессию гена (ALPI), кодирующего КЩФ у человека, и генов КЩФ у лабораторных животных [20]. Однако имеются и противоположные данные, полученные в экспериментах на лабораторных мышах с помощью дифференцированного ингибирования изоферментов ЩФ. Обнаружено, что при колите активность КЩФ возрастала по сравнению с активностью у животных контрольной группы (активность в контроле - 13% от общей активности ЩФ) [21].

Кишечный изофермент щелочной фосфатазы и кишечный барьер. Полагают, что повышенная проницаемость кишечного барьера является не только основной этиологической причиной многих желудочно-кишечных заболеваний, но и одним из факторов, способствующих развитию ожирения. КЩФ рассматривают как один из биомаркеров целостности кишечного барьера [22].

Кишечный барьер включает слои, причем в функционирование каждого вовлечена КЩФ:

- слой клеток эпителия, содержащий КЩФ, активный как в слизистой оболочке, так и в полости кишки, детоксифицирующий провоспалительные продукты;

- физический барьер - 2-слойный муцин (плотный внутренний, прилегающий к клеткам эпителия и рыхлый внешний - к просвету кишки с комменсальными бактериями), препятствующий проникновению патогенных бактерий в слизистую оболочку;

- слой клеток эпителия, избирательно осуществляющий эпителиальный/трансцеллюлярный транспорт нутриентов, электролитов, ионов, воды из кишечной полости в системный кровоток; плотные контакты между этими клетками обеспечиваются белками плотных соединений (TJP, tight junction proteins) - зонулинами (ZO), окклюдинами, клаудинами и др., ограничивающими парацеллюлярный транспорт бактерий, бактериальных продуктов в кровоток;

- бокаловидные клетки и клетки Панета, секретирующие муцин и антибактериальные белки [22].

На эмбриональных фибробластах мышей с нокаутом гена (Akp3^-/-) показано, что потеря активности КЩФ приводит к снижению способности детоксифицировать бактериальные патогены и к снижению экспрессии ключевых белков межклеточных плотных контактов в ткани кишечника. У нокаутных мышей (Akp3^-/-) и у мышей с дефицитом КЩФ (делецией гена Akp3) линии С57BL/6 снижены уровни TJP - зонулинов ZO-1, ZO-2, окклюдина и клаудина по сравнению с показателями у мышей дикого типа [23]. Аномально сниженная экспрессия данных белков способствует повышению проницаемости кишечного барьера и усилению межклеточного транспорта бактерий и ЛПС из кишечника [24].

В экспериментах in vitro на культуре раковых клеток человека Caco-2 и Т84 показано, что сверхэкспрессия гена КЩФ способствовала повышению в 2 раза уровня мРНК ZO-1 и ZO-2. Полагают, что КЩФ является одним из регуляторов проницаемости кишечного барьера, функционирующего посредством механизма изменения уровней белков плотных контактов и их локализации [23]. Нарушение целостности каждого слоя кишечного барьера может привести к повышенной проницаемости ("протекание кишечника", "дырявый кишечник") и, как следствие, к кишечным (болезнь Крона, язвенный колит) и системным расстройствам [11, 22, 23].

Кишечный изофермент щелочной фосфатазы и микробиота. Показано, что КЩФ способствует росту различных комменсальных бактерий за счет поддержания оптимального рН на люминальной поверхности кишечной стенки и в люминальной полости и снижения уровня токсичных бактериальных продуктов и продуктов обмена веществ (например, АТФ) посредством их дефосфорилирования [18, 25].

Известно, что потеря части комменсальных бактерий может привести к снижению разнообразия микробиоты, к активной колонизации кишечника потенциально патогенными представителями микробного сообщества и, как следствие, к уязвимости кишечной среды [26]. При воспалении толстой кишки (где обычно присутствует наибольшее количество разнообразных бактерий, особенно грамотрицательных) активность КЩФ определяется чаще всего высокой, хотя необходимо учитывать, что в данном случае возможен вклад ЩФ нейтрофилов и макрофагов за счет инфильтрации очага воспаления [27].

Метаболическая активность различных микробных представителей обусловливает продукцию короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК), которые образуются в толстой кишке в результате ферментации неперевариваемых остатков растительной пищи гликозидгидролазами бактерий. КЦЖК являются активными участниками обменных и репарационных процессов, происходящих в организме, в том числе в кишечном эпителии, трофическими субстратами как для жизнедеятельности колоноцитов, так и для микробиома и сигнальными молекулами оси "кишечник-мозг" [28, 29]. В этой связи гиперкалорийные диеты с высоким содержанием насыщенных жиров, трансжиров, простых углеводов и обедненные ПВ (западные диеты), способны изменить количественный состав и разнообразие микробиоты, лишить кишечное микробное сообщество необходимых питательных веществ. Такие условия вынуждают бактерии люминальной среды "обращаться" к богатому гликопротеинами муциновому слою слизистой оболочки (в частности, муцину-2, MUC-2), что приводит к повреждению слизистого слоя, барьерной дисфункции и усилению локального воспаления [30]. Судя по положительной корреляции между активностью КЩФ в слизистой оболочке слепой кишки и содержанием муцинов в данной кишке и муцинами в стуле, можно заключить, что слизь служит отличным резервуаром для КЩФ [31].

Микробные метаболиты - КЦЖК, как участники сигнальных путей оси "кишечник-мозг", активируют G-рецепторы свободных жирных кислот (СЖК) - GPR41 (FFAR3), GPR43 (FFAR2), PR109A (HCAR2) и стимулируют продукцию гастроинтестинальных гормонов сытости и насыщения, регулирующих аппетит [32]. Наиболее значимыми среди КЦЖК являются бутират, пропионат и ацетат (составляют 95% от общего количества КЦЖК). Обнаружено, что бутират активирует экспрессию гена КЩФ тонкой кишки и повышает активность фермента [33], пропионат является наиболее сильным активатором рецептора FFAR2, вовлеченного в регуляцию уровня жирных кислот, инсулина и глюкозы, а ацетат способствует стимуляции продукции анорексигенных нейропептидов, регулирующих энергетический гомеостаз [28, 32, 34]. Продукцию бутирата преимущественно связывают с деятельностью представителей бактериального филума Firmicutes, а пропионата - c Bacteroidetes. Соотношение этих филумов в толстой кишке обсуждается в связи с набором избыточной массы тела и с риском развития ожирения [35].

Кишечный изофермент щелочной фосфатазы и регуляция абсорбции жирных кислот. Полагают, что КЩФ является регулятором усвоения пищевых жиров в тонкой кишке. Абсорбция СЖК в тонкой кишке при употреблении высокожировой пищи сопровождается увеличением секреции КЩФ энтероцитами и повышением активности в сыворотке крови. Поглощение СЖК может происходить пассивно - путем диффузии, а также через липидные рафты щеточной каймы апикальной мембраны энтероцитов с привлечением трансмембранных белков-переносчиков, например СD36. Локализованная совместно с СD36 на липидных рафтах КЩФ взаимодействует с транспортером, регулируя трансмембранный транспорт длинноцепочечных жирных кислот (ДЦЖК) посредством фосфорилирования/дефосфорилирования СD36. КЩФ активирует СD36 путем дефосфорилирования гликопротеина по остатку Thr92, что приводит к поглощению ДЦЖК. В фосфорилированном состоянии СD36 неактивен. При высокожировом рационе (ВЖР) уровень СD36, как и активность КЩФ, повышается, способствуя ускоренному транспорту ДЦЖК [7, 36].

Активность кишечного изофермента щелочной фосфатазы при ожирении

Развитие ожирения может быть обусловлено как генетическими, физиологическими и психологическими факторами, так и некоторыми факторами окружающей среды. Этиология ожирения, связанного с избыточным питанием, в большинстве случаев обусловлена энергетическим дисбалансом. При избыточной калорийности рациона питания с преобладанием легкоусвояемых углеводов и насыщенных жиров в сочетании с гиподинамией происходит нарушение баланса между потребляемой и расходуемой энергией, при этом потребление энергии, как правило, превышает расход [29, 32]. Известно, что ожирение проявляется повышением массы тела (ИМТ ≥30 кг/м² для взрослых представителей европеоидной популяции), чрезмерным накоплением жировой массы в различных частях тела и вокруг жизненно важных органов, а также сопутствующими метаболическими расстройствами, обусловленными хроническим вялотекущим воспалением [37].

У людей с избыточной массой тела и ожирением, а также у тучных экспериментальных животных обнаруживаются морфологические и функциональные изменения кишечного барьера, обусловленные гиперфагией. Большое количество и тип потребляемых пищевых веществ у лиц с ожирением стимулируют пролиферацию и дифференцировку кишечного эпителия, вызывают гиперплазию абсорбирующих клеток, увеличение количества которых обусловливает повышенное всасывание пищевых веществ, способствуют дезинтеграции TJP и повышенной проницаемости кишечной стенки [38].

Жировая ткань за счет гипертрофированных адипоцитов продуцирует большое количество различных провоспалительных цитокинов (ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНОα и др.), участвующих в патогенезе ожирения. Повышенный уровень СЖК при ожирении не только запускает каскад провоспалительных сигналов, но и вызывает разобщение инсулинового сигналинга, приводя к инсулинорезистентности (ИР) и СД2, а также к циррозу печени и другим метаболическим нарушениям [9]. На фоне ожирения, сопровождаемого активацией сигнальных путей и хроническим вялотекущим воспалением, гормональным дисбалансом и дисбиозом, формируется метаболический синдром (МС), который характеризуется не только накоплением висцерального жира, но и артериальной гипертензией, гипергликемией, ИР, дислипидемией [39]. Однако замечено, что у лабораторных мышей, содержавшихся на ВЖР (45% жира по калорийности), добавление в рацион экзогенной КЩФ теленка (100 Ед/мл питьевой воды, 6 нед) предотвращало эндотоксемию и развитие МС. Добавление препарата экзогенной КЩФ привело к коррекции липидного профиля - увеличению концентрации липопротеинов высокой плотности и снижению склонности к атерогенезу у экспериментальных животных [40].

M.S. Malo [9] и J. Malo и соавт. [10] выявили корреляцию между активностью фКЩФ и определенными показателями липидного и углеводного обмена и предложили использовать показатель активности фКЩФ в качестве возможного биомаркера "начинающегося метаболического синдрома" и "начинающегося диабета" у формально здоровых индивидуумов. Авторы, однако, предостерегают, что при интерпретации результатов следует учитывать возможное модулирующее влияние отдельных факторов (например, некоторых компонентов пищи, лекарственных средств и др.). Так, у лиц с ожирением и высокой активностью фКЩФ (>65 Ед/г содержимого стула) не развивается СД2, тогда как низкая активность фермента (<65 Ед/г стула), выявленная у здоровых лиц, свидетельствовала о возможном начале проявления у них МС. При низкой активности фКЩФ (<65 Ед/г стула) у обследованных лиц обнаруживается повышенный уровень глюкозы в плазме натощак и повышенный риск развития СД2. Авторы на основании результатов обследования заключили, что при снижении активности фКЩФ на каждые 25 Eд/г содержимого стула риск развития СД2 увеличивается на 35%. В этой связи исследователями предложено регулярно мониторировать активность фКЩФ, чтобы вовремя диагностировать начало развития осложнений ожирения - МС и СД2 [9, 10].

В экспериментах на крысах, которые в течение 8 нед получали ВЖР, были выявлены резистентные и предрасположенные к ожирению особи. Обнаружено, что при употреблении ВЖР предрасположенные к ожирению особи имели в ≈3 раза более низкую активность КЩФ в ткани ДПК по сравнению с устойчивыми к ожирению животными, у которых активность КЩФ оставалась неизменной или была несколько выше, чем у получавших низкожировую пищу [41]. Резистентные к ожирению грызуны были способны "держать воспаление под контролем" [42].

В экспериментах на трансгенных мышах со сверхэкспрессией химерной человеческой КЩФ было показано, что повышенная активность КЩФ способствует улучшению барьерной функции кишечника за счет поддержания целостности слоя муцина, снижающего всасывание пищевых липидов при потреблении животными ВЖР [43].

Мыши с нокаутом гена Akp3^-/-, экспрессируемого в ДПК, и сниженной активностью КЩФ при кормлении ВЖР становятся тучными, у них развиваются гиперлипидемия и стеатоз печени в результате ускоренного усвоения жира, а также обнаруживаются дисбактериоз и склонность к колитам, в отличие от мышей дикого типа. Кроме того, у нокаутных мышей обнаружены повышенная проницаемость кишки, высокий уровень ЛПС и признаки МС (накопление висцерального жира, повышенный уровень глюкозы в крови, гиперинсулинемия, эндотоксемия) [38, 40]. При этом одновременно происходит увеличение экспрессии гена Akp6, контролирующего синтез КЩФ в тощей и подвздошной кишке, сопровождаемое повышением экспрессии транспортера CD36, облегчающего транспорт ДЦЖК [7]. Повышение активности КЩФ за счет перорального введения экзогенного ферментного препарата КЩФ заметно облегчало состояние МС у нокаутных мышей, которые получали ВЖР [8].

Показано, что причиной снижения активности КЩФ может быть дисбиоз, при этом также возможно развитие МС, включающего метаболические и гормональные нарушения (ИР, артериальную гипертензию, гиперлипидемию и др.), и СД2 [44].

Белково-энергетическая недостаточность влияет на активность КЩФ, вызывая ее снижение и, как следствие этого, уменьшение способности дефосфорилировать патогены, что является важным моментом для тяжелобольных пациентов, находящихся в критическом состоянии или на энтеральном питании [45]. Так, голодание пациентов перед оперативным вмешательством сопровождается снижением у них активности КЩФ в люминальной жидкости подвздошной кишки на 50%, что может осложнить выздоровление [24]. Возобновление питания после голодания восстанавливает активность КЩФ [8].

Влияние высокожировой диеты на активность кишечного изофермента щелочной фосфатазы

На экспрессию гена и активность КЩФ влияют различные пищевые ингредиенты, включая жиры, белки, углеводы, макро- и микроэлементы, витамины, ПВ, фитосоединения. Избыточное потребление отдельных пищевых веществ при несбалансированном питании может заметно повлиять на активность КЩФ [46]. Так, сверхкалорийные западные диеты с избыточным содержанием жира в пище (>35% от калорийности рациона) и дефицитом продуктов растительного происхождения являются основной причиной распространения ожирения и связанных с ним метаболических нарушений, ведущих к развитию СД2, сердечно-сосудистых заболеваний и других патологических состояний [22, 39].

В ряде работ показано, что секреция КЩФ повышается (примерно на 20-50%) у экспериментальных животных в ответ на поступление высокожировой пищи [42, 47, 48]. Полагают, что подъем активности фермента при поступлении избыточного количества жира в кишечник может быть ответной реакцией на возрастающий уровень ЛПС [40]. При длительном употреблении ВЖР лабораторными крысами активность ЩФ претерпевает изменения в зависимости от отдела кишечника и от состояния углеводного обмена (СД2, нарушение толерантности к глюкозе) [47].

Другие авторы, наоборот, приводят данные о снижении экспрессии гена КЩФ, считая, что снижение активности связано именно с высоким содержанием жира в рационе, провоцирующем избыточное содержание ЛПС [41]. Так, у крыс, склонных к ожирению, индуцированному ВЖР, активность КЩФ снижалась (на 46% в ДПК) [47] и, по-видимому, могла "истощаться" из-за сверхвысокой концентрации ЛПС [41]. При стандартном содержании жира в диете лабораторных мышей (10% в контрольном рационе) наблюдали умеренную стимуляцию активности КЩФ, тогда как при избыточном содержании жира (свыше 60%) было обнаружено депрессивное действие на ферментативную активность [49]. По мнению J.P. Lalles [46], при избыточном содержании жира резервов адаптивного механизма противоэндотоксиновой защиты посредством дефосфорилирования ЛПС может оказаться недостаточно, чтобы сдерживать повышение концентрации эндотоксина и его транслокацию; в результате возникают условия для развития метаболических нарушений, связанных с состоянием ожирения.

У людей c избыточной массой тела или ожирением происходят изменения в составе микробиоты, связанные с уменьшением количества микроорганизмов филума Bacteroidetes и увеличением Firmicutes. При этом, как полагают, последние более эффективно извлекают энергию из неперевариваемых питательных веществ (в том числе из клетчатки), способствуя формированию избыточной массы тела. У лиц со сниженной массой тела, наоборот, обнаруживается высокая численность микроорганизмов Bacteroidetes [50].

Высокожировой рацион модулирует микробиоту кишечника и способствует преобладанию грамотрицательных бактерий, что сопровождается возрастанием концентрации ЛПС в кишечнике и в плазме крови, увеличением массы тела, накоплением триглицеридов в печени, развитием ИР и СД2. Повышенный уровень ЛПС вызывает изменения эпителиального слоя стенки кишечника, нарушая контакты между энтероцитами и создавая повышенную проницаемость кишечного барьера как для СЖК, так и для ЛПС. КЩФ способна предотвращать вызванное ВЖР локальное воспаление и МС у лабораторных мышей посредством снижения концентрации эндотоксина ЛПС, абсорбция которого происходит из кишечника в кровь интрацеллюлярно в составе хиломикронов или парацеллюлярно [40].

Высокое содержание жиров в пище подавляет экспрессию генов TJP (ZO-1, окклюдина и клаудина), нарушает их правильную клеточную локализацию, что приводит к ухудшению структуры кишечного барьера и его дисфункции, способствуя повышенному парацеллюлярному транспорту эндотоксинов [22].

Полагают, что количество жира в пище и соотношение различных полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК), например в маслах, могут по-разному влиять на экспрессию КЩФ [8]. Западные диеты характеризуются преобладанием ПНЖК ω-6 и дефицитом ω-3, что негативно влияет на микробиоту. В экспериментах на модели трансгенных мышей Fat-1 (экспрессирующих ген fat-1 Caenorhabditis elegans, обеспечивающий эндогенное превращение ω-6 в ω-3 без необходимости поступления с пищей ω-3) было показано, что трансгенная конверсия ω-6 в ω-3 сдвигает соотношение ω-6/ω-3 в кишечнике в сторону превалирования ω-3, что способствует положительным изменениям микробиоты, снижает метаболическую эндотоксемию и вялотекущее воспаление у экспериментальных животных. ПНЖК ω-3 повышает экспрессию и активность КЩФ, снижает уровень ЛПС, подавляет выработку воспалительных цитокинов (ФНОα, ИЛ-1β, ИЛ-6), улучшает состояние кишечного барьера у трансгенных мышей, тогда как ω-6 не оказывает подобного действия, а напротив, ее избыток способствует воспалению, эндотоксемии [51]. Однако следует учитывать, что реакция на соотношение ПНЖК ω-6/ω-3 зависит в определенной степени от индивидуальных различий профилей кишечной микробиоты [51].

На уровень экспрессии гена и активность КЩФ оказывает влияние длина, степень насыщения жирных кислот и их комбинации. Трансжиры снижают активность КЩФ, тогда как некоторые насыщенные и ненасыщенные жирные кислоты модулируют активность: повышают или понижают [38]. Так, при низком содержании линоленовой кислоты в диете трансжиры снижают фосфатазную активность мембран щеточной каймы кишечника, тогда как при высоком содержании данной кислоты такой эффект не наблюдается. В экспериментах на клеточной культуре Caco-2, обработанной ЛПС, олеиновая кислота (но не линолевая или пальмитиновая) стимулировала активность КЩФ [52].

Полностью обезжиренная диета или парентеральное питание вызывают снижение активности КЩФ. Показано, что 2-дневное голодание приводит к снижению активности КЩФ у лабораторных мышей по сравнению с активностью изофермента сытых животных и способствует повышенной восприимчивости голодных животных к инфекционным патогенам [45].

Таким образом, употребление пищи с высоким содержанием жира на фоне сниженной активности КЩФ приводит к повышению численности популяций грамотрицательных бактерий в кишечнике и уровня ЛПС, провоцирующего повышенную восприимчивость к инфекциям и к нарушению кишечного барьера, повышая проницаемость бактериальных эндотоксинов в системный кровоток. КЩФ как регулятор проницаемости кишечного барьера способен предотвратить его дисфункцию и миграцию патогенов.

Влияние пищевых волокон на активность кишечного изофермента щелочной фосфатазы

Источниками ПВ являются продукты растительного происхождения и продукты их переработки. ПВ не подвергаются расщеплению пищеварительными ферментами в верхних отделах ЖКТ человека и животных, тогда как микроорганизмы, обитающие в толстой кишке, способны ферментировать неперевариваемые остатки растительной пищи благодаря специфическим гликозидгидролазам [53].

Пищевые волокна используют в качестве добавок для обогащения рациона питания, а также для создания функциональных продуктов, обладающих пониженной калорийностью и формирующих длительное чувство сытости [54, 55]. Такие продукты привлекательны для снижения и контроля массы тела, их целесообразно использовать для профилактики развития ожирения [9]. При этом следует учитывать, что пребиотики обладают различной способностью снижать риск развития ожирения, индуцированного ВЖР [53].

Пищевые волокна вовлечены во многие процессы, связанные с усвоением пищи, в том числе содержащей избыточное количество жиров. ПВ оказывают гиполипидемический эффект: снижают скорость липолиза, ослабляют влияние глюкозы и инсулина на ферменты липогенеза, снижают гиперплазию адипоцитов, кишечную реабсорбцию и увеличивают экскрецию желчных кислот, снижают биодоступность липофильных нутриентов, уровень холестерина, липопротеинов низкой плотности, триглицеридов [6, 54, 56]. ПВ влияют на углеводный обмен: замедляют всасывание углеводов в кишечнике, нормализуют уровень глюкозы и инсулина в крови, что также уменьшает риск развития ожирения [7, 9, 54, 57]. В данных процессах прямо или косвенно участвует и КЩФ.

Сведения о модулирующем влиянии ПВ на активность КЩФ на фоне наблюдаемых биологических эффектов приведены в таблице.

Как видно из представленных в таблице данных, ПВ стимулируют активность КЩФ. Основные механизмы антиобезогенного действия ПВ включают механическую стимуляцию пролиферации кишечного эпителия с сопутствующими морфологическими изменениями слизистой оболочки кишки (увеличение высоты микроворсинок, углубление крипт). ПВ способствуют гипертрофии слизистой оболочки, сопровождающейся увеличением массы и длины кишечника, повышением продукции муцина, что обусловливает рост активности КЩФ. При потреблении ПВ происходят изменения микробиоты в толстой кишке в сторону роста численности полезных бактерий и увеличения продукции КЦЖК, которые также повышают активность КЩФ.

Заключение

Интерес к КЩФ в последние годы возрос в связи с широким распространением ожирения среди населения разных возрастов. Ожирение рассматривается как хроническое воспаление слабой интенсивности, которое сопровождается изменением состава микробиоты в сторону повышения количества патогенных бактерий и токсичных продуктов бактериального происхождения, в том числе ЛПС - триггера воспалительного процесса, а также дисфункцией кишечного барьера и проявлением различных метаболических нарушений.

Кишечный изофермент щелочной фосфатазы содействует поддержанию кишечного гомеостаза. Фермент оказывает локальное и системное противовоспалительное действие: посредством дефосфорилирования нейтрализует токсичные бактериальные эндотоксины и препятствует транслокации бактерий за счет укрепления целостности кишечного барьера. КЩФ влияет на процесс адипогенеза, участвует в регуляции абсорбции жиров.

Существует тесное взаимодействие между КЩФ, диетой, микробиотой и кишечным эпителием. При сниженной активности КЩФ изменяется состав микробиома, нарушается целостность кишечного барьера, что способствует возникновению воспалительных заболеваний, риску развития ожирения и усугублению связанных с ним метаболических осложнений.

Отдельные компоненты пищи влияют на экспрессию гена и активность КЩФ. Количество жира в рационе определяет объем секреции КЩФ энтероцитами, при этом тип, состав жиров и длительность их потребления модулируют активность КЩФ. Избыточное содержание жира в пище как одна из причин развития ожирения способствует повышению уровня циркулирующего ЛПС и может оказать негативное влияние на активность КЩФ. Пищевые волокна инициируют как морфологические, так и физиологические изменения кишечного эпителия и стимулируют активность КЩФ.

Знания о том, какие пищевые компоненты могут повышать экспрессию гена и активность КЩФ, позволят использовать диетические стратегии для профилактики ожирения и ослабления связанных с ним негативных последствий. КЩФ как ранний биомаркер воспалительного процесса может представлять интерес для прогнозирования риска развития ожирения.

Литература

1. Lee Y.S., Olefsky J. Chronic tissue inflammation and metabolic disease // Genes Dev. 2021. Vol. 35, N 5-6. P. 307-328. DOI: https://doi.org/10.1101/gad.346312.120

2. Gao C., Koko M.Y.F., Ding M., Hong W., Li J. et al. Intestinal alkaline phosphatase (IAP, IAP Enhancer) attenuates intestinal inflammation and alleviates insulin resistance // Front. Immunol. 2022. Vol. 13. Article ID 927272. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.927272

3. Ghosh S.S., Wang J., Yannie P.J., Ghosh S. Intestinal Barrier Dysfunction, LPS translocation and disease development // J. Endocr. Soc. 2020. Vol. 4, N 2. Р. bvz039. DOI: https://doi.org/10.1210/jendso/bvz039

4. Khan A.R., Awan F.R., Najam S.S., Islam M., Siddique T., Zain M. Elevated serum level of human alkaline phosphatase in obesity // J. Pak. Med. Assoc. 2015. Vol. 65, N 11. P. 1182-1185. PMID: 26564289.

5. Narisawa S., Huang L., Iwasaki A., Hasegawa H., Alpers D.H., Millan J.L. Accelerated fat absorption in intestinal alkaline phosphatase knockout mice // Mol. Cell. Biol. 2003. Vol. 23, N 21. P. 7525-7530. DOI: https://doi.org/10.1128/mcb.23.21.7525-7530.2003

6. Barber T.M., Kabisch S., Pfeiffer A.F.H., Weickert M.O. The health benefits of dietary fibre // Nutrients. 2020. Vol. 12, N 10. Р. 3209. DOI: https://doi.org/10.3390/nu12103209

7. Buchet R., Millán J.L., Magne D. Multisystemic functions of alkaline phosphatases // Methods Mol. Biol. 2013. Vol. 1053. P. 27-51. DOI: https://doi.org/10.1007/978-1-62703-562-0_3

8. Estaki M., DeCoffe D., Gibson D.L. Interplay between intestinal alkaline phosphatase, diet, gut microbes and immunity // World J. Gastroenterol. 2014. Vol. 20, N 42. P. 15 650-15 656. DOI: https://doi.org/10.3748/wjg.v20.i42.15650

9. Malo M.S. A high level of intestinal alkaline phosphatase is protective against type 2 diabetes mellitus irrespective of obesity // EBioMedicine. 2015. Vol. 2, N 12. P. 2016-2023. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2015.11.027

10. Malo J., Alam M.J., Islam S., Mottalib M.A, Rocki M.M.H., Barmon G. et al. Intestinal alkaline phosphatase deficiency increases the risk of diabetes // BMJ Open Diabetes Res. Care. 2022. Vol. 10, N 1. Article ID e002643. DOI: https://doi.org/10.1136/bmjdrc-2021-002643

11. Kühn F., Adiliaghdam F., Cavallaro P.M., Hamarneh S.R., Tsurumi A., Hoda R.S. et al. Intestinal alkaline phosphatase targets the gut barrier to prevent aging // JCI Insight. 2020. Vol. 5, N 6. Article ID e134049. DOI: https://doi.org/10.1172/jci.insight.134049

12. Lukas M., Drastich P., Konecny M., Gionchetti P., Urban O., Cantoni F. et al. Exogenous alkaline phosphatase for the treatment of patients with moderate to severe ulcerative colitis // Inflamm. Bowel Dis. 2010. Vol. 16, N 7. P. 1180-1186. DOI: https://doi.org/10.1002/ibd.21161

13. Bentala H., Verweij W.R., Huizinga-Van der Vlag A., van Loenen-Weemaes A.M., Meijer D.K., Poelstra K. Removal of phosphate from lipid A as strategy to detoxify lipopolysaccharide // Shock. 2002. Vol. 18, N 6. P. 561-566. DOI: https://doi.org/10.1097/00024382-200212000-00013

14. Riggle K.M., Rentea R.M., Welak S.R., Pritchard K.A. Jr, Oldham K.T., Gourlay D.M. Intestinal alkaline phosphatase prevents the systematic inflammatory response associated with necrotizing enterocolitis // J. Surg. Res. 2013. Vol. 180, N 1. P. 21-26. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jss.2012.10.042

15. Fawley J., Gourlay D.M. Intestinal alkaline phosphatase: a summary of its role in clinical disease // J. Surg. Res. 2016. Vol. 202, N 1. P. 225-234. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jss.2015.12.008

16. Chen K.T., Malo M.S., Moss A.K., Zeller S., Johnson P., Ebrahimi F. et al. Identification of specific targets for the gut mucosal defense factor intestinal alkaline phosphatase // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2010. Vol. 299, N 2. P. G467-G475. DOI: https://doi.org/10.1152/ajpgi.00364.2009

17. Moss A.K., Hamarneh S.R., Mohamed M.M.R., Ramasamy S., Yammine H., Patel P. et al. Intestinal alkaline phosphatase inhibits the proinflammatory nucleotide uridine diphosphate // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2013. Vol. 304, N 6. P. G597-G604. DOI: https://doi.org/10.1152/ajpgi.00455.2012

18. Malo M.S., Moaven O., Muhammad N., Biswas B., Alam S.N., Economopoulos K.P. et al. Intestinal alkaline phosphatase promotes gut bacterial growth by reducing the concentration of luminal nucleotide triphosphates // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2014. Vol. 306, N 10. P. G826-G838. DOI: https://doi.org/10.1152/ajpgi.00357.2013

19. Akiba Y., Mizumori M., Guth P.H., Engel E., Kaunitz J.D. Duodenal brush border intestinal alkaline phosphatase activity affects bicarbonate secretion in rats // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2007. Vol. 293, N 6. P. G1223-G1233. DOI: https://doi.org/10.1152/ajpgi.00313.2007

20. Malo M.S., Alam S.N., Mostafa G., Zeller S.J., Johnson P.V., Mohammad N. et al. Intestinal alkaline phosphatase preserves the normal homeostasis of gut microbiota // Gut. 2010. Vol. 59, N 11. P. 1476-1484. DOI: https://doi.org/10.1136/gut.2010.211706

21. Capitán-Cañadas F., Ocón B., Aranda C.J., Anzola A., Suárez M.D., Zarzuelo A. et al. Fructooligosaccharides exert intestinal anti-inflammatory activity in the CD4+ CD62L+ T cell transfer model of colitis in C57BL/6J mice // Eur. J. Nutr. 2016. Vol. 55, N 4. P. 1445-1454. DOI: https://doi.org/10.1007/s00394-015-0962-6

22. Ghosh S.S., Ghosh S. Intestinal barrier function - a novel target to modulate diet-induced metabolic diseases // Arch. Gastroenterol. Res. 2020. Vol. 1, N 3. P. 61-65. DOI: https://doi.org/10.33696/Gastroenterology.1.012

23. Liu W., Hu D., Huo H., Zhang W., Adiliaghdam F., Morrison S. et al. Intestinal alkaline phosphatase regulates tight junction protein levels // J. Am. Coll. Surg. 2016. Vol. 222, N 6. P. 1009-1017. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jamcollsurg.2015.12.006

24. Hamarneh S.R., Mohamed M.M., Economopoulos K.P., Morrison S.A., Phupitakphol T., Tantillo T.J. et al. A novel approach to maintain gut mucosal integrity using an oral enzyme supplement // Ann. Surg. 2014. Vol. 260, N 4. P. 706-715. DOI: https://doi.org/10.1097/sla.0000000000000916

25. Lallès J.-P. Luminal ATP: the missing link between intestinal alkaline phosphatase, the gut microbiota, and inflammation? // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2014. Vol. 306, N 10. P. G824-G825. DOI: https://doi.org/10.1152/ajpgi.00435.2013

26. Moreira A.P.B., Texeira T.F.S., Ferreira A.B., Peluzio M. do C., Alfenas R.de C. Influence of a high-fat diet on gut microbiota, intestinal permeability and metabolic endotoxemia // Br. J. Nutr. 2012. Vol. 108, N 5. P. 801-809. DOI: https://doi.org/10.1017/s0007114512001213

27. Li H., Zhao Y., Li W., Yang J., Wu H. Critical role of neutrophil alkaline phosphatase in the antimicrobial function of neutrophils // Life Sci. 2016. Vol. 157 P. 152-157. DOI: https://doi.org/10.1016/j.lfs.2016.06.005

28. Bauer P.V., Hamr S.C., Duca F.A. Regulation of energy balance by a gut-brain axis and involvement of the gut microbiota // Cell. Mol. Life Sci. 2016. Vol. 73, N 4. P. 737-755. DOI: https://doi.org/10.1007/s00018-015-2083-z

29. Koh A., De Vadder F., Kovatcheva-Datchary P., Bäckhed F. From dietary fiber to host physiology: short-chain fatty acids as key bacterial metabolites // Cell. 2016. Vol. 165, N 6. P. 1332-1345. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2016.05.041

30. Desai M.S., Seekatz A.M, Koropatkin N.M., Kamada N., Hickey C.A., Wolter M. et al. A dietary fiber-deprived gut microbiota degrades the colonic mucus barrier and enhances pathogen susceptibility // Cell. 2016. Vol. 167, N 5. P. 1339-1353.e21. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2016.10.043

31. Okazaki Y., Katayama T. High-fat diet promotes the effect of fructo-oligosaccharides on the colonic luminal environment, including alkaline phosphatase activity in rats // Nutr. Res. 2023. Vol. 110. P. 44-56. DOI: https://doi.org/10.1016/j.nutres.2022.12.009

32. Bliss E.S., Whiteside E. The gut-brain axis, the human gut microbiota and their integration in the development of obesity // Front. Physiol. 2018. Vol. 9. Р. 900. DOI: https://doi.org/10.3389/fphys.2018.00900

33. Melo A.D.B., Silveira H., Bortoluzzi C., Lara L.J., Garbossa C.A., Preis G. et al. Intestinal alkaline phosphatase and sodium butyrate may be beneficial in attenuating LPS-induced intestinal inflammation // Genet. Mol. Res. 2016. Vol. 15, N 4. Article ID gmr15048875. DOI: https://doi.org/10.4238/gmr15048875

34. Frost G., Sleeth M.L., Sahuri-Arisoylu M., Lizarbe B., Cerdan S., Brody L. et al. The short-chain fatty acid acetate reduces appetite via a central homeostatic mechanism // Nat. Commun. 2014. Vol. 5. Р. 3611. DOI: https://doi.org/10.1038/ncomms4611

35. Stojanov S., Berlec A., Štrukelj B. The influence of probiotics on the firmicutes/bacteroidetes ratio in the treatment of obesity and inflammatory bowel disease // Microorganisms. 2020. Vol. 8, N 11. Р. 1715. DOI: 10.3390/microorganisms8111715

36. Lynes M.D., Widmaier E.P. Involment of CD36 and intestinal alkaline phosphatases in fatty acid transport in enterocytes, and the response to a high-fat diet // Life Sci. 2011. Vol. 88, N 9-10. P. 384-391. DOI: https://doi.org/10.1016/j.lfs.2010.12.015

37. WHO - World Health Organization World Health Organization Obesity and overweight Fact Sheet. 2016. URL: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs311/en/ (date of access January 30, 2018).

38. Dailey M.J. Nutrient-induced intestinal adaption and its effect in obesity // Physiol. Behav. 2014. Vol. 136. P. 74-78. DOI: https://doi.org/10.1016/j.physbeh.2014.03.026

39. Cani P.D., Amar J., Iglesias M.A., Poggi M., Knauf C., Bastelica D. et al. Metabolic endotoxemia initiates obesity and insulin resistance // Diabetes. 2007. Vol. 56, N 7. P. 1761-1772. DOI: https://doi.org/10.2337/db06-1491

40. Kaliannan K, Hamarneh S.R., Economopoulos K.P., Nasrin Alam S., Moaven O., Patel P. et al. Intestinal alkaline phosphatase prevents metabolic syndrome in mice // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2013. Vol. 110, N 17. P. 7003-7008. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1220180110

41. de La Serre C.B., Ellis C.L., Lee J., Hartman A.L., Rutledge J.C., Raybould H.E. Propensity to high-fat diet-induced obesity in rats is associated with changes in the gut microbiota and gut inflammation // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2010. Vol. 299, N 2. P. G440-G448. DOI: https://doi.org/10.1152/ajpgi.00098.2010

42. Šefŝikovà Z., Bujňàkovà D. Effect of pre- and post-weaning high-fat dietary manipulation on intestinal microflora and alkaline phosphatase activity in male rats // Physiol. Rev. 2017. Vol. 66, N 4. P. 677-685. DOI: https://doi.org/10.33549/physiolres.933500

43. Ghosh S.S., He H., Wang J., Korzun W., Yannie P.J., Ghosh S. Intestine-specific expression of human himeric intestinal alkaline phosphatase attenuates Western diet-induced barrier dysfunction and glucose intolerance // Physiol. Rep. 2018. Vol. 6, N 14. Article ID e13790. DOI: https://doi.org/10.14814/phy2.13790

44. Parekh P.J., Balart L.A., Johnson D.A. The influence of the gut microbiome on obesity, metabolic syndrome and gastrointestinal disease // Clin. Transl. Gastroenterol. 2015. Vol. 6, N 6. P. e91. DOI: https://doi.org/10.1038/ctg.2015.16

45. Goldberg R.F., Austen W.G Jr., Zhang X., Munene G., Mostafa G., Biswas S. et al. Intestinal alkaline phosphatase is a gut mucosal defense factor maintained by enteral nutrition // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2008. Vol. 105, N 9. P. 3551-3556. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.0712140105

46. Lallès J.P. Recent advances in intestinal alkaline phosphatase, inflammation, and nutrition // Nutr. Rev. 2019. Vol. 77, N 10. P. 710-724. DOI: https://doi.org/10.1093/nutrit/nuz015

47. Gromova L.V., Polozov A.S., Savochkina E.V., Alekseeva A.S., Dmitrieva Y.V., Kornyushin O.V. et al. Effect of type 2 diabetes and impaired glucose tolerance on digestive enzymes and glucose absorption in the small intestine of young rats // Nutrients. 2022. Vol. 14, N 2. Р. 385. DOI: https://doi.org/10.3390/nu14020385

48. Mozeš Š., Šefčíková Z., Raček Ľ. Effect of repeated fasting/refeeding on obesity development and health complications in rats arising from reduced nest // Dig. Dis. Sci. 2015. Vol. 60, N 2. P. 354-361. DOI: https://doi.org/10.1007/s10620-014-3340-y

49. Zhou W., Davis E.A., Dailey M.J. Obesity, independent of diet, drives lasting effects on intestinal epithelial stem cell proliferation in mice // Exp. Biol. Med. (Maywood). 2018. Vol. 243, N 10. P. 826-835. DOI: https://doi.org/10.1177/1535370218777762

50. Lopez-Cepero A.A., Palacios C. Association of the intestinal microbiota and obesity // P. R. Health Sci. J. 2015. Vol. 34, N 2. P. 60-64. PMID: 26061054.

51. Kaliannan K., Wang B., Li X.Y., Kim K.J., Kang J.X. A host-microbiome interaction mediates the opposing effects of omega-6 and omega-3 fatty acids on metabolic endotoxemia // Sci. Rep. 2015. Vol. 5. Article ID 11276. DOI: https://doi.org/10.1038/srep11276

52. DeCoffee D., Quin C., Gill S.K., Tasnim N., Brown K., Godovannyi A. et al. Dietary lipid type, rather than total number of calories, alters outcomes of enteric infection in mice // J. Infect. Dis. 2016. Vol. 213, N 11. P. 1846-1856. DOI: https://doi.org/10.1093/infdis/jiw084

53. Cerdó T., García-Santos J.A., Bermúdez M.G., Campoy C. The role of probiotics and prebiotics in the prevention and treatment of obesity // Nutrients. 2019. Vol. 11, N 3. Р. 635. DOI: https://doi.org/10.3390/nu11030635

54. Ефимцева Э.А., Челпанова Т.И. Яблоки как источник растворимых и нерастворимых пищевых волокон. Влияние пищевых волокон на аппетит // Физиология человека. 2020. Т. 46, № 2. С. 121-132. DOI: 10.31857/S0131164620020058

55. Hijová E., Bertková I., Štofilová J. Dietary fibre as prebiotics in nutrition // Cent. Eur. J. Public. Health. 2019. Vol. 27, N 3. P. 251-255. DOI: https://doi.org/10.21101/cejph.a5313

56. Santos G.M., Ismael S., Morais J., Araújo J.R., Faria A., Calhau C., Marques C. Intestinal alkaline phosphatase: a review of this enzyme role in the intestinal barrier function // Microorganisms. 2022. Vol. 10, N 4. Р. 746. DOI: https://doi.org/10.3390/microorganisms10040746

57. Ali Q., Ma S., La S., Guo Z., Liu B., Gao Z. et al. Microbial short-chain fatty acids: a bridge between dietary fibers and poultry gut health - a review // Anim. Biosci. 2022. Vol. 35, N 10. P. 1461-1478. DOI: https://doi.org/10.5713/ab.21.0562

58. Brown R.C., Kelleher J., Losowsky M.S. The effect of pectin on the structure and function of the rat small intestine // Br. J. Nutr. 1979. Vol. 42, N 3. P. 357-365. DOI: https://doi.org/10.1079/bjn19790125

59. Johnson I.T., Gee J.M., Mahoney R.R. Effect of dietary supplements of guar gum and cellulose on intestinal cell proliferation, enzyme levels and sugar transport in the rat // Br. J. Nutr. 1984. Vol. 52, N 3. P. 477-487. DOI: https://doi.org/10.1079/bjn19840115

60. Calvert R., Schneeman B.O., Satchithanandam S., Cassidy M.M., Vahouny G.V. Dietary fiber and intestinal adaptation: effects on intestinal and pancreatic digestive enzyme activities // Am. J. Clin. Nutr. 1985. Vol. 41, N 6. P. 1249-1256. DOI: https://doi.org/10.1093/ajcn/41.6.1249

61. Johnson I.T., Gee J.M. Gastrointestinal adaptation in response to soluble non-available polysaccharides in the rat // Br. J. Nutr. 1986. Vol. 55, N 3. P. 497-505. DOI: https://doi.org/10.1079/bjn19860057

62. Chun W., Bamba T., Hosoda S. Effect of pectin, a soluble dietary fiber, on functional and morphological parameters of the small intestine in rats // Digestion. 1989. Vol. 42, N 1. P. 22-29. DOI: https://doi.org/10.1159/000199821

63. Khokhar S. Dietary fibers: their effects on intestinal digestive enzyme activities // J. Nutr. Biochem. 1994. Vol. 5, N 4. P. 176-180. DOI: https://doi.org/10.1016/0955-2863(94)90069-8

64. Gibson P.R., Nov R., Fielding M., McIntyre A., Finch C.F., Rosella O. et al. Relationship of hydrolase activities to epithelial cell turnover in distal colonic mucosa of normal rats // J. Gastroenterol. Hepatol. 1999. Vol. 14, N 9. P. 866-872. DOI: https://doi.org/10.1046/j.1440-1746.1999.01973.x

65. Lu Z.X., Gibson P.R., Muir J.G., Fielding M., O’Dea K. Arabinoxylan fiber from a by-product of wheat flour processing behaves physiologically like a soluble, fermentable fiber in the large bowel of rats // J. Nutr. 2000. Vol. 130, N 8 P. 1984-1990. DOI: https://doi.org/10.1093/jn/130.8.1984

66. Morita T., Tanabe H., Sugiyama K., Kasaoka S., Kiriyama S. Dietary resistant starch alters the characteristics of colonic mucosa and exerts a protective effect on trinitrobenzene sulfonic acid-induced colitis in rats // Biosci. Biotechnol. Biochem. 2004. Vol. 68, N 10. P. 2155-2164. DOI: https://doi.org/10.1271/bbb.68.2155

67. Chau C.-F., Sheu F., Huang Y.-L., Su L.-H. Improvement in intestinal function and health by the peel fibre derived from Citrus sinensis L. cv Liucheng // J. Sci. Food Agric. 2005. Vol. 85. P. 1211-1216. DOI: https://doi.org/10.1002/jsfa.2082

68. Hromadkova Z., Malovíková A., Mozeš S., Sroková I., Ebringerová A. Hydrophobically modified pectates as novel functional polymers in food and non-food applications // BioResources. 2008. Vol. 3, N 1. P. 71-78.

69. Mineo H., Morikawa N., Ohmi S., Ishida K., Machida A., Kanazawa T. et al. Ingestion of potato starch containing esterified phosphorus increases alkaline phosphatase activity in the small intestine in rats // Nutr. Res. 2010. Vol. 30, N 5. P. 341-347. DOI: https://doi.org/10.1016/j.nutres.2010.05.003

70. Chen H., Wang W., Degroote J., Possemiers S., Chen D., De Smet S., Michiels J. Arabinoxylan in wheat is more responsible than cellulose for promoting intestinal barrier function in weaned male piglets // J. Nutr. 2015. Vol. 145, N 1. P. 51-58. DOI: https://doi.org/10.3945/jn.114

71. Jiang T., Gao X., Wu C., Tian F., Lei Q., Bi J. et al. Apple-derived pectin modulates gut microbiota, improves gut barrier function, and attenuates metabolic endotoxemia in rats with diet-induced obesity // Nutrients. 2016. Feb 29; Vol. 8, N 3. P. 126. DOI: https://doi.org/10.3390/nu8030126

72. Yang H.S., Xiong X., Li J.Z., Yin Y.L. Effects of chito-oligosaccharide on intestinal mucosal amino acid profiles and alkaline phosphatase activities, and serum biochemical variables in weaned piglets // Livest. Sci. 2016. Vol. 190. P. 141-146. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.livsci.2016.06.008

73. Šefčíková Z, Raček L. Effect of pectin feeding on obesity development and duodenal alkaline phosphatase activity in Sprague-Dawley rats fed with high-fat/high-energy diet // Physiol. Int. 2016. Vol. 103, N 2. P. 183-190. DOI: https://doi.org/10.1556/036.103.2016.2.5

74. Okazaki Y., Katayama T. Glucomannan consumption elevates colonic alkaline phosphatase activity by up-regulating the expression of IAP-I, which is associated with increased production of protective factors for gut epithelial homeostasis in high-fat diet-fed rats // Nutr. Res. 2017. Vol. 43. P. 43-50. DOI: https://doi.org/10.1016/j.nutres.2017.05.012

75. Okazaki Y., Katayama T. Consumption of non-digestible oligosaccharides elevates colonic alkaline phosphatase activity by up-regulating the expression of IAP-I with increased mucins and microbial fermentation in rats fed a high-fat diet // Br. J. Nutr. 2019. Vol. 121, N 2. P. 146-154. DOI: https://doi.org/10.1017/S0007114518003082

76. Chandrarathna H.P.S.U., Liyanage T.D., Edirisinghe S.L., Dananjaya S.H.S. et al. Marine microalgae, Spirulina maxima-derived modified pectin and modified pectin nanoparticles modulate the gut microbiota and trigger immune responses in mice // Mar. Drugs. 2020. Vol. 18, N 3. P. 175. DOI: https://doi.org/10.3390/md18030175

77. Okazaki Y., Katayama T. The effects of different high-fat (lard, soybean oil, corn oil or olive oil) diets supplemented with fructo-oligosaccharides on colonic alkaline phosphatase activity in rats // Eur. J. Nutr. 2021. Vol. 60, N 1. P. 89-99. DOI: https://doi.org/10.1007/s00394-020-02219-y

78. Suryadiningrat M., Kurniawati D.Y., Mujiburrahman A., Purnama M.T.E. Dietary polyvinyl alcohol and alginate nanofibers ameliorate hyperglycemia by reducing insulin and glucose-metabolizing enzyme levels in rats with streptozotocin-induced diabetes // Vet. World. 2021. Vol. 14, N 4. P. 847-853. DOI: https://doi.org/10.14202/vetworld.2021.847-853

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)