Влияние диетотерапии и регулярных физических нагрузок на секрецию моноцитарного хемотаксического фактора 1 (MCP-1) моноцитами у пациентов с ожирением и ишемической болезнью сердца

• Стародубова Антонина Владимировна
• Шапошникова Наталья Николаевна
• Вараева Юргита Руслановна
• Кириченко Татьяна Владимировна
• Маркина Юлия Владимировна
• Толстик Таисия Владимировна
• Никитюк Дмитрий Борисович

Резюме

Хроническое системное воспаление выступает одним из ведущих патогенетических факторов развития атеросклеротических изменений у пациентов с ожирением. В настоящее время влияние питания и физической активности при ожирении на секрецию моноцитами цитокинов остается мало изученным.

Цель исследования - оценка влияния диетотерапии и регулярных физических нагрузок на секрецию моноцитарного хемотаксического фактора 1 (MCP-1) моноцитами у пациентов с ожирением и ишемической болезнью сердца.

Материал и методы. В исследование были включены 27 пациентов с ожирением (индекс массы тела >30 кг/м²) и подтвержденным диагнозом "ишемическая болезнь сердца", которые в течение 12 нед получали рацион с пониженной калорийностью (1513-1885 ккал/сут), с ограничением легкоусвояемых углеводов и пищевой соли, с включением крестоцветных (200 г/сут), сезонных темных ягод (70 г/сут) и зеленого чая (200 мл/сут), а также регулярные физические нагрузки (2 тренировки в неделю продолжительностью не менее 40 мин). У участников исследования до и после вмешательства определяли композиционный состав тела, биохимические показатели крови, уровень секреции МСР-1 в первичной культуре моноцитов, выделенных из крови методом иммуномагнитной сепарации.

Результаты. На фоне значимого снижения массы тела (-4,0%) и выраженности абдоминального ожирения (окружность талии -4,2%; площадь висцерального жира -5,4%), концентрации общего холестерина (-9,8%), холестерина липопротеинов низкой плотности (-16,6%) и триглицеридов (-26,0%) наблюдалось улучшение результатов теста 6-минутной ходьбы (+10,33%), у пациентов в 2,8 раза снизилась липополисахарид-стимулированная секреция МСР-1 (р=0,005).

Заключение. Полученные результаты позволяют предположить, что на фоне диетотерапии и регулярных физических нагрузок у пациентов с ожирением и ишемической болезнью сердца может снижаться функциональная провоспалительная активность моноцитов.

Ключевые слова:диетотерапия; физические нагрузки; моноцитарный хемотаксический фактор 1; секреция моноцитами; ожирение; ишемическая болезнь сердца

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются ведущей причиной преждевременной смерти во всем мире. В 2019 г. от ССЗ умерли около 17,8 млн человек, из них 8,9 млн человек от ишемической болезни сердца (ИБС) [1]. Основными факторами риска ИБС остаются артериальная гипертензия, сахарный диабет, нарушение питания, дислипидемия, курение, психосоциальный стресс, а также ожирение и абдоминальное ожирение [2]. Наличие ожирения не только повышает риск развития, но и отягощает течение ИБС, потенцируя процессы системного воспалительного ответа, эндотелиальной дисфункции, окислительного и клеточного стресса [3-6].

Одним из значимых патогенетических факторов развития атеросклероза коронарных артерий при ожирении выступает хроническое системное воспаление. Жировая ткань, в особенности висцеральная, экспрессирует широкий спектр биологически активных соединений, ассоциированных с воспалением, включая моноцитарный хемотаксический фактор 1 (МСР-1), фактор некроза опухоли α (ФНОα), интерлейкины (ИЛ) 1, ИЛ-6 и ИЛ-8 и др., а также ряд факторов роста, например трансформирующий фактор роста β (TFG-β) [7]. Повышение синтеза вышеуказанных соединений висцеральной жировой тканью при ее избыточном накоплении способствует следующим изменениям: привлечению циркулирующих макрофагов путем воздействия MCP-1 на рецептор β-хемокинов (CCR2), сверхактивируемой пролиферации макрофагов по типу М2 через альтернативный сигнальный путь посредством ядерного фактора каппа-би (NF-κB) и митоген-активируемой протеинкиназы, стимуляции провоспалительной активации моноцитов и макрофагов в виде оверэкспрессии цитокинов и профиброгенных факторов роста [8, 9], а также активации миофибробластов и стимуляции синтеза ими ИЛ-1, 6 и TFG-β, что замыкает "патогенетический круг" [7].

В ряду перечисленных цитокинов отдельный интерес представляет MCP-1. Изначальные данные о повышении как экспрессии генов (в частности, продукции матричной РНК), так и уровней MCP-1 в тканях и системном кровотоке в ответ на постишемическую реперфузию в разных типах тканей на животных моделях [10] были подтверждены и у пациентов с ИБС. Так, повышенные базальные уровни MCP-1 в крови у пациентов с ИБС напрямую связаны со снижением сократительной способности миокарда и риском инфаркта миокарда [11]. В норме MCP-1 синтезируется в ответ на повреждение тканей с целью привлечения макрофагов, их противовоспалительной активации и запуска процессов репарации [12]. При избыточной активации макрофагов при ИБС, наоборот, наблюдается сверхэкспрессия цитокинов и чрезмерная активация фибропластических процессов, что приводит к "вторичному повреждению" миокарда. И хотя конкретные патогенетические пути активации продукции MCP-1 остаются не до конца раскрытыми, повышение уровня MCP-1 наблюдается даже при субклиническом утолщении комплекса интима-медиа и рассматривается на сегодняшний день как потенциальный биомаркер ранних стадий атеросклероза [13, 14].

Особый интерес представляет перспектива управления системным воспалительным ответом, в том числе при ожирении и ССЗ, за счет диетологических вмешательств и физических нагрузок. Однако в настоящий момент данная проблема остается малоизученной, и накоплено недостаточно сведений о динамике биомаркеров атеросклероза и воспаления на фоне комплексных программ немедикаментозного лечения.

Цель настоящего исследования - оценка влияния диетотерапии и регулярных физических нагрузок на секрецию MCP-1 моноцитами у пациентов с ожирением и ИБС.

Материал и методы

Исследование проведено на базе Клиники ФГБУН "ФИЦ питания и биотехнологии", одобрено решением локального комитета по этике (протокол № 1 от 16.01.2022).

Объект исследования: пациенты с ожирением и ИБС.

Критерии включения:

1. Возраст от 50 до 75 лет.

2. Индекс массы тела (ИМТ) >30 кг/м².

3. В анамнезе - острый коронарный синдром и/или аортокоронарное шунтирование и/или стентирование коронарных артерий за 6 мес или более до момента включения в исследование.

4. Возможность принять самостоятельное взвешенное решение об участии в исследовании и подписать информированное согласие.

Сахарный диабет служил критерием исключения, в связи с чем всем участникам оценивали уровни глюкозы крови натощак и гликированного гемоглобина, при значениях <7,0 ммоль/л и 6,5% соответственно проводили тест на толерантность к глюкозе.

Мощность исследования - 27 участников.

Продолжительность наблюдения - 12 нед.

Всем участникам, соответствующим критериям отбора, после подписания информированного согласия проводили физикальное обследование и сбор анамнеза, ультразвуковое сканирование сонных артерий, определение композиционного состава тела, взятие венозной крови, тест 6-минутной ходьбы. Оценку состава тела осуществляли методом биоимпедансометрии на стационарном анализаторе состава тела "InBody 770" (InBody Co. Ltd., Корея) в утренние часы, после периода 12-часового голодания с определением абсолютного и относительного количества жировой массы, тощей массы, мышечно-скелетной мускулатуры. Ультразвуковое дуплексное сканирование сонных артерий в В-режиме проводили на ультразвуковом сканере GE Logiq E (General Electric США) с учетом следующих параметров: показатель степени стеноза при наличии атеросклеротической бляшки, рассчитанный по шкале NASCET [15], и толщина комплекса интима-медиа общих сонный артерий (ТИМС ОСА), рассчитанная как средний показатель по результатам 6 измерений ТИМС дальней стенки дистального 10-миллиметрового фрагмента правой и левой общей сонной артерии в трех проекциях [16].

В сыворотке крови определяли концентрацию общего холестерина, холестерина липопротеидов высокой и низкой плотности (ХС ЛПВП, ХС ЛПНП) и триглицеридов (исходно n=27, повторно n=24). С целью оценки функционального статуса в начале и по окончании исследования проводили тест 6-минутной ходьбы.

Характеристика вмешательства

Комплексное вмешательство включало диетотерапию и регулярные физические нагрузки сроком 12 нед (82-86 дней). Исходно был разработан специализированный рацион, включающий 200 г/сут крестоцветных (капуста, брокколи, кале, цветная капуста, салатная зелень и пр.), 70 г сезонных темных ягод (голубика, черника, ежевика, черная смородина) и 200 мл зеленого чая в качестве источников полифенолов. Потребление легкоусвояемых углеводов и пищевой соли было ограничено (менее 220 и 6 г/сут соответственно). В последующем для каждого пациента проводилась индивидуализация рациона за счет снижения его энергетической ценности приблизительно на 500 ккал ниже расчетных значений общих суточных энерготрат. Калорийность фактических рационов в среднем составляла 1513-1885 ккал/сут. Содержание белка составляло 25±3% от суточной энергетической ценности рациона (от 105 до 119 г/сут), жиров - 28±5% (41-61 г/сут) и углеводов - 47±3% (181-215 г/сут).

По данным частотной оценки фактического питания на момент включения в исследование, среднее суточное потребление крестоцветных составляло 61,5±7,2 г, сезонных ягод - 10,8±1,7 г, что в среднем соответствовало общему содержанию полифенолов 95,1±11,7 мг. В дальнейшем соблюдение предписанного рациона оценивалось по контрольным дневникам питания. В течение 12-недельного периода вмешательства среднесуточное потребление крестоцветных составляло 200 г (±10%), сезонных ягод - 70 г (±10%) и зеленого чая - 200 мл/сут (±15%), что в среднем соответствовало общему содержанию полифенолов 316,2±43,7 мг/сут.

Регулярные физические нагрузки обеспечивались 2 тренировками в неделю под контролем врача в течение 12 нед на антигравитационной беговой дорожке (Alter G, США) продолжительностью не менее 40 мин каждая с индивидуальными целевыми нормами шаговой активности при персональном фитнес-мониторировании. Индивидуальные целевые нормы шаговой активности рассчитывались для создания физической нагрузки легкой [1,1-2 метаболических эквивалента (МЕТ); частота сердечных сокращений (ЧСС) 57-63% от максимальной] и умеренной (3-5,9 МЕТ; 64-76% ЧСС от максимальной) степени интенсивности с учетом индивидуальной переносимости участником физических нагрузок. При этом максимальная ЧСС рассчитывалась путем вычитания возраста участника из 220.

Оценка секреции моноцитарного хемотаксического фактора 1 (MCP-1) моноцитами

Для оценки функциональной активности моноцитов определяли уровень секреции цитокина МСР-1 в первичной культуре моноцитов/макрофагов участников исследования в ответ на провоспалительную стимуляцию ex vivo. Первичную культуру моноцитов получали методом градиентного центрифугирования цельной крови с последующей иммуномагнитной сепарацией клеток CD14⁺ из выделенной лейкоцитарной фракции с использованием колонок и парамагнитных наночастиц для изолирования моноцитов CD14⁺ (Miltenyi Biotec, США). Полученные клетки культивировали в 2 лунках 48-луночного планшета из расчета 500 000 клеток на лунку в 0,5 см³ культуральной среды X-VIVO (Lonza, Германия) в СО₂-инкубаторе при 37 °C. В лунке 1 оценивали секрецию цитокина без воспалительной стимуляции. В лунке 2 стимуляцию воспалительного ответа проводили добавлением липополисахарида (ЛПС) на 1-е и 6-е сутки культивирования для оценки клеточного ответа на провоспалительную стимуляцию. Культуральную жидкость отбирали для последующего анализа секреции MCP-1 из лунки 1 через 24 ч культивирования для характеристики базальной секреции. Из лунки 2 получали образцы культуральной жидкости через 24 ч инкубации с ЛПС для характеристики ЛПС-стимулированной секреции, после чего производили смену среды и культивировали клетки без воспалительной стимуляции в течение 5 сут. На 6-е сутки в лунку 2 повторно добавляли ЛПС и после 24 ч инкубации получали образцы культуральной жидкости для оценки воспалительного ответа макрофагов на повторную стимуляцию для характеристики иммунной толерантности. Концентрацию MCP-1 в образцах культуральной жидкости определяли методом иммуноферментного анализа с помощью коммерческого набора Human CCL2/MCP-1 DuoSet ELISA (R&D Systems, США).

Статистический анализ данных проводили с использованием программы IBM SPSS Statistics 20.0 (IBM, США). Клинико-биохимические данные участников исследования представлены в виде среднего и среднеквадратичного отклонения (M±σ), результаты оценки секреции цитокинов - в виде медианы и квартилей (Me [Q1-Q3]). Для оценки статистической значимости изменений показателей после вмешательства использовали критерий Вилкоксона.

Представленные результаты были частью исследования, внесенного в международную базу данных ClinicalTrials.gov c присвоением номера NCT 05490862.

Результаты

В исследование были включены 27 пациентов, средний возраст которых составил 62,58±1,07 года (от 50 лет до 71 года), 43% участников были мужского пола, ИМТ колебался от 30,20 до 50,20 кг/м² при среднем росте 166,5±1,9 см (от 150,0 до 190,0 см) (см. таблицу). При этом 40,7% участников имели ожирение I степени, по 29,6% - ожирение II и III степени. Все пациенты имели артериальную гипертензию и ИБС, 19% участников курили. Нарушение толерантности к глюкозе было выявлено у 44% участников. По результатам ультразвукового исследования толщина средняя комплекса интима-медиа общих сонных артерий составила 0,91 мм (от 0,68 до 1,15 мм), у 86% участников были выявлены атеросклеротические бляшки. Статины принимали 89% участников, при этом достижение целевых значений ХС ЛПНП исходно наблюдалось всего в 19% случаев (целевой уровень ХС ЛПНП для пациентов из группы очень высокого риска при наличии ССЗ - <1,8 ммоль/л) [17]. Все показатели композиционного состава тела, биохимические параметры липидного профиля крови и углеводного обмена у участников исследования оценивали до и после вмешательства.

На фоне 12-недельного комплексного вмешательства статистически значимо снизилась масса тела, ИМТ, окружность талии, по данным биоимпедансометрии - жировая и мышечная масса, площадь висцерального жира и повысился фитнес-балл, в биохимическом анализе крови уменьшились уровни общего холестерина, ХС ЛПНП и триглицеридов (см. таблицу). На 1 повысилось число людей, достигших целевых уровней ХС ЛПНП. Кроме того, отмечено улучшение функционального статуса пациентов с ИБС и ожирением по результатам теста 6-минутной ходьбы (см. таблицу).

Базальные уровни моноцитарной секреции МСР-1 до вмешательства составили 1961 [1700; 3165] пг/мл, стимулированной - 27 243 [9305; 47 726] пг/мл и рестимулированной 2422 [1746; 4931] пг/мл. После ЛПС-стимуляции наблюдалось 13-кратное повышение продукции МСР-1 (p<0,001) и последующее развитие толерантности к повторной ЛПС-стимуляции (p<0,001 относительно ЛПС-стимулированной секреции).

После вмешательства базальный показатель секреции МРС-1 составил 1968 пг/мл [1697; 3455], а показатели стимулированной секреции достигли только 9142 пг/мл [3756; 20 373] c последующим снижением ответа на повторную стимуляцию до 2059 пг/мл [1704; 3361] (p<0,001 относительно ЛПС-стимулированной секреции на фоне вмешательства). При повторном обследовании стимулированная секреция возросла только в 4,6 раза (p<0,001).

Таким образом, на фоне 12-недельного комплексного немедикаментозного вмешательства (диета и физические нагрузки) удалось достичь снижения массы тела, уровня проатерогенных липидов и улучшения функционального статуса у пациентов с ожирением и ИБС. При этом наблюдалось клинически и статистически значимое снижение степени провоспалительной активации моноцитов в ответ на ЛПС-стимуляцию в 2,8 раза как при прямом сравнении (p<0,005), так и при сравнении общей динамики колебаний уровней MCP-1 между визитами по критерию Фридмана (p<0,001) (см. рисунок). Не произошло значимого изменения базальной секреции МСР-1 моноцитами, как и не изменились уровни МСР-1 в ответ на повторную стимуляцию.

Обсуждение

Хроническое системное воспаление, ассоциированное с ожирением, играет важную патогенетическую роль в развитие атеросклероза. При ИБС наблюдается повышение маркеров хронического воспаления, и прогрессирование заболевания также ассоциировано с ростом уровня этих маркеров [11]. В связи с этим снижение провоспалительной активности моноцитарно-макрофагального звена рассматривается как возможное направление в профилактике и лечении данной патологии. С другой стороны, диетотерапия и физические нагрузки лежат в основе профилактики и лечения как ожирения, так и ИБС. Поэтому в свете улучшения прогноза у пациентов с ССЗ и ожирением и замедления темпов прогрессирования атеросклероза особый интерес вызывает возможность снижения активности системного воспаления на фоне диетотерапии и физических нагрузок.

MCP-1 - это один из ключевых хемокинов, регулирующих миграцию и инфильтрацию моноцитов/макрофагов. Он преимущественно секретируется моноцитами, макрофагами и дендритными клетками при воспалении, повреждении тканей или инфекции для обеспечения иммунологической защиты и служит мощным фактором хемотаксиса моноцитов, дендритных клеток, Т-лимфоцитов памяти и T-киллеров, необходим для дифференцировки Т-хелперов. Известно о повышении уровня данного цитокина не только при атеросклерозе, но и при других заболеваниях (ревматологических, неврологических, онкологических) и о взаимосвязи с формированием инсулинрезистентности при ожирении и сосудистыми осложнениями при сахарном диабете 2 типа [18, 19].

Описана возможность изменения секреции МСР-1 в ответ на различные вмешательства. По данным исследований in vitro последних лет снижение уровней секреции МСР-1 наблюдалось при культивировании моноцитов в среде с олеиновой кислотой [19], а ее комбинация с антоцианом керацианином усиливала данное действие [19]. Схожий эффект на ЛПС-стимулированные уровни макрофагальной секреции МСР-1 продемонстрировало и введение в среду сока андской ежевики [20], а введение экстракта красного клевера снижало экспрессию макрофагальных генов, кодирующих синтез МСР-1 [21].

Имеются данные и об in vivo влиянии питания на синтез МСР-1 на животных моделях. Так, снижение его продукции происходило в жировой ткани мышей при обогащении их рациона β-каротином [22]. Введение в рацион грызунов порошка из ягод ирги (природный источник антоциана хризантемина) снижало продукцию ряда цитокинов, включая МСР-1, наряду со снижением адгезии макрофагов к стенке аорты [23]. Снижение ЛПС-стимулированной экспрессии матричной РНК МСР-1 выявлялось при использовании экстракта ягод аронии с высоким содержанием антоцианов [24]. Следует подчеркнуть, что противовоспалительные эффекты и влияние на активность макрофагов в первую очередь описаны именно для крестоцветных и ягод, а также для содержащихся в них биологически активных веществ [25].

Ранее была описана возможность воздействия на активность моноцитарно-макрофагального звена путем повышения физической активности [26]. Результаты клинических исследований, в которых оценивали влияние физической активности на синтез МСР-1, являются спорными. При их интерпретации необходимо учитывать, что преимущественно проводилось определение уровней МСР-1, как правило, в крови здоровых участников, в то время как в нашем исследовании мы определяли моноцитарную секрецию МСР-1. Так, исследование на здоровых добровольцах выявило краткосрочное снижение уровней МСР-1 в крови после 10-минутной тренировки на беговой дорожке [27]. Однако, по данным других исследований, при более длительном периоде наблюдения повышается экспрессия МСР-1 в мышечной ткани на фоне высокоинтенсивных тренировок, что может быть связано с реакцией на кумуляцию локального стрессового повреждения миоцитов при нагрузке [28, 29]. При этом локальное повышение мышечной продукции МСР-1 у животных не приводило к развитию инсулинорезистентности и описанным негативным эффектам, характерным для повышения синтеза МСР-1 в жировой ткани [30]. Также умеренное повышение сывороточных уровней МСР-1 наблюдалось после 2 нед умеренных нагрузок у относительно здоровых мужчин [31]. В то же время в рандомизированном клиническом исследовании при регулярном стабильном сочетании умеренных аэробных тренировок и тренировок с отягощением в долгосрочной перспективе (24 нед) удалось достичь снижения уровней МСР-1 в крови [32].

Результаты описанных выше исследований были учтены при планировании данного исследования и разработке рациона и режима физических нагрузок. Комплексное вмешательство проводилось в течение 12 нед. Пациентам с ожирением были даны общие рекомендации по питанию и был разработан индивидуальный рацион, основанный на классических рекомендациях (снижение суточной калорийности, ограничение простых углеводов и пищевой соли), с включением крестоцветных и сезонных ягод, поскольку имеющиеся данные литературы свидетельствуют о возможности снижения провоспалительной активности под влиянием флавоноидов, включая антоцианы. А также проводились регулярные тренировки легкой и умеренной интенсивности под контролем врача. На фоне вмешательства наблюдалось снижение массы тела в среднем на 4,0% от начальной. Согласно рекомендациям эффективным считается снижение массы тела на 5-15% в течение 6 мес [33], поэтому продемонстрированный за 3 мес результат оптимален. На фоне снижения массы тела наблюдалась превалирующая потеря жировой массы. Также уменьшились окружность талии и площадь висцеральной жировой ткани, данный результат обычно трудно достижим в реальной клинической практике. Однако даже достаточное содержание белка в рационе и регулярные физические нагрузки не позволили избежать потери мышечной массы. В целом следует констатировать, что на фоне разработанной нами программы комплексного вмешательства удалось достичь снижения массы тела с преимущественной потерей жировой массы и уменьшением абдоминального ожирения.

В исследование включались пациенты с ранее установленным диагнозом ИБС, поэтому они уже исходно получали рекомендации по питанию для контроля уровней проатерогенных липопротеинов, и подавляющее большинство из них (88,9%) получали статины на момент включения в исследование. В ходе наблюдения коррекция медикаментозной терапии не проводилась. После 12-недельного вмешательства было отмечено снижение уровней проатерогенных липидов крови на фоне снижения массы тела. В дальнейшем при увеличении мощности исследования и/или периода наблюдения можно ожидать повышения числа людей, достигающих целевых уровней ХС ЛПНП, что является одной из задач лечения таких пациентов [17].

В данном исследовании для оценки функциональной провоспалительной активности культивируемых моноцитов использовали уровень базальной, ЛПС-стимулированной и рестимулированной секреции моноцитами МСР-1. Проводился двукратный забор и культивирование индивидуальных клеточных линий CD14⁺. При этом на фоне 12-недельного комплексного вмешательства не было выявлено изменения в базальных уровнях секреции. Однако синтез МСР-1 моноцитами в ответ на ЛПС-стимуляцию снизился почти в 3 раза, что отражает снижение провоспалительной активации моноцитов, их воспалительного потенциала, а также позволяет предположить, что снижение воспалительной активности путем модификации образа жизни у пациентов с ожирением и ИБС возможно. Уровни рестимулированной секреции МСР-1 моноцитами не изменились на фоне вмешательства, что свидетельствует о сохранении толерантности моноцитов к повторной стимуляции. Несомненный интерес представляет дальнейшее изучение данной проблемы, и в особенности проведение сравнительного анализа влияния различных немедикаментозных вмешательств на активность процессов воспаления, атеросклеротическое поражение сосудов, эффективность лечения и прогноз при ожирении и ИБС.

Заключение

Разработанная 12-недельная программа комплексного вмешательства, включающего персонализированную диетотерапию и регулярные физические нагрузки под контролем врача, позволяет эффективно контролировать массу тела, уменьшать выраженность абдоминального ожирения, снижать уровни общего холестерина, ХС ЛПНП и триглицеридов, а также способствует улучшению функционального статуса пациентов с ожирением и ИБС. Определение секреции МСР-1 в первичной культуре моноцитов/макрофагов в ответ на провоспалительную стимуляцию продемонстрировало, что на фоне вмешательства МСР-1 после стимуляции ЛПС снижались, а базальные уровни секреции и секреция МСР-1 после повторной стимуляции не изменялись. Полученные результаты позволяют предположить, что на фоне диетотерапии и регулярных физических нагрузок у пациентов с ожирением и ИБС может снижаться функциональная провоспалительная активность моноцитов.

Литература

1. URL: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs317/en/ (date of access September, 2023).

2. Haslam D.W., James W.P. Obesity // Lancet. 2005. Vol. 366, N 9492. P. 1197-1209. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(05)67483-1

3. Котова Ю.А., Зуйкова А.А. Изучение маркеров повреждения эндотелия, окислительного и клеточного стресса у больных ИБС и сопутствующим ожирением // Вестник новых медицинских технологий. 2021. Т. 28, № 2. C. 25-28. DOI: https://doi.org/10.24412/1609-2163-2021-2-25-28

4. Ni Mhurchu C., Rodgers A., Pan W.H., Gu D.F., Woodward M.; Asia Pacific Cohort Studies Collaboration. Body mass index and cardiovascular disease in the Asia-Pacific Region: an overview of 33 cohorts involving 310 000 participants // Int. J. Epidemiol. 2004. Vol. 33, N 4. P. 751-758. DOI: https://doi.org/10.1093/ije/dyh163

5. Manson J.E., Colditz G.A., Stampfer M.J., Willett W.C., Rosner B., Monson R.R. et al. A prospective study of obesity and risk of coronary heart disease in women // N. Engl. J. Med. 1990. Vol. 322, N 13. P. 882-889. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJM199003293221303

6. Manson J.E., Willett W.C., Stampfer M.J., Colditz G.A., Hunter D.J., Hankinson S.E. et al. Body weight and mortality among women // N. Engl. J. Med. 1995. Vol. 333, N 11. P. 677-685. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJM199509143331101

7. Gutiérrez-Cuevas J., Sandoval-Rodriguez A., Meza-Rios A., Monroy-Ramírez H.C., Galicia-Moreno M., García-Bañuelos J. et al. Molecular mechanisms of obesity-linked cardiac dysfunction: an up-date on current knowledge // Cells. 2021. Vol. 10, N 3. P. 629. DOI: https://doi.org/10.3390/cells10030629

8. Liang W., Qi Ya., Yi H., Mao C., Meng Q., Wang H. et al. The roles of adipose tissue macrophages in human disease // Front. Immunol. 2022. Vol. 13. Article ID 908749. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.908749

9. Kolb H. Obese visceral fat tissue inflammation: from protective to detrimental? // BMC Med. 2022. Vol. 20, N 1. P. 494. DOI: https://doi.org/10.1186/s12916-022-02672-y

10. Lee Y., Lee S.-H., Jung E.S., Kim J.-S., Shim C.Y., Ko Y.-G. et al. Visceral adiposity and the severity of coronary artery disease in middle-aged subjects with normal waist circumference and its relation with lipocalin-2 and MCP-1 // Atherosclerosis. 2010. Vol. 213, N 2. P. 592-597. DOI: https://doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2010.09.012

11. Huang Q., Fei X., Li S., Xu C., Tu C., Jiang L., Wo M. Predicting significance of COX-2 expression of peripheral blood monocyte in patients with coronary artery disease // Ann. Transl. Med. 2019. Vol. 7, N 18. P. 483. DOI: https://doi.org/10.21037/atm.2019.08.75

12. Eraković M., Duka M., Becik M., Tomic S., Ismaili B., Vučević D. et al. Anti‐inflammatory and immunomodulatory effects of Biodentine on human periapical lesion cells in culture // Int. Endod. J. 2020. Vol. 53, N 10. P. 1398-1412. DOI: https://doi.org/10.1111/iej.13351

13. Basurto L., Gregory M.A., Hernandez S.B., Sanchez-Huerta L., Martinez A.D., Manuel-Apolinar L. et al. Monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1) and fibroblast growth factor-21 (FGF-21) as biomarkers of subclinical atherosclerosis in women // Exp. Gerontol. 2019. Vol. 124. Article ID 110624. DOI: https://doi.org/10.1016/j.exger.2019.05.013

14. Rotstein A.H., Gibson R.N., King P.M. Direct B‐mode NASCET‐style stenosis measurement and Doppler ultrasound as parameters for assessment of internal carotid artery stenosis // Aust. Radiol. 2002. Vol. 46, N 1. P. 52-56. DOI: https://doi.org/10.1046/j.1440-1673.2001.00994.x

15. Kurl S., Ravani A., Frigerio B., Sansaro D., Bonomi A., Tedesco C.C. et al. IMPROVE study group. Carotid plaque-thickness and common carotid IMT show additive value in cardiovascular risk prediction and reclassification // Atherosclerosis. 2017. Vol. 263. P. 412-419. DOI: https://doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2017.05.023

16. Ежов М.В., Кухарчук В.В., Сергиенко И.В., Алиева А.С., Анциферов М.Б., Аншелес А.А. и др. Нарушения липидного обмена. Клинические рекомендации 2023 // Российский кардиологический журнал. 2023. Т. 28, № 5. С. 250-297. DOI: https://doi.org/10.15829/1560-4071-2023-5471

17. Колотов К.А., Распутин П.Г. Моноцитарный хемотаксический протеин-1 в физиологии и медицине // Пермский медицинский журнал. 2018. № 3. С. 99-105. DOI: https://doi.org/10.178l6/pmj35399-105

18. Deshmane S.L., Kremlev S., Amini S., Sawaya B.E. Monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1): an overview // J. Interferon Cytokine Res. 2009. Vol. 29, N 6. P. 313-326. DOI: https://doi.org/10.1089/jir.2008.0027

19. Santamarina A.B., Pisani L.P., Baker E.J., Marat A.D., Valenzuela C.A., Milesc E.A. et al. Anti-inflammatory effects of oleic acid and the anthocyanin keracyanin alone and in combination: effects on monocyte and macrophage responses and the NF-κB pathway // Food Funct. 2021. Vol. 12, N 17. P. 7909-7922. DOI: https://doi.org/10.1039/d1fo01304a

20. Arango-Varela S.S., Luzardo-Ocampo I., Maldonado-Celis M.E., Campos-Vega R. Andean berry (Vaccinium meridionale Swartz) juice in combination with Aspirin modulated anti-inflammatory markers on LPS-stimulated RAW 264.7 macrophages // Food Res. Int. 2020. Vol. 137. Article ID 109541. DOI: https://doi.org/10.1016/j.foodres.2020.109541

21. Lee S.G., Brownmiller C.R., Lee S.-O., Kang H.W. Anti-inflammatory and antioxidant effects of anthocyanins of Trifolium pratense (red clover) in lipopolysaccharide-stimulated RAW-267.4 macrophages // Nutrients. 2020. Vol. 12, N 4. P. 1089. DOI: https://doi.org/10.3390/nu12041089

22. Melnikov N., Kamari Y., Kandel-Kfir M., Barshack I., Ben-Amotz A., Harats D. et al. β-Carotene from the alga Dunaliella bardawil decreases gene expression of adipose tissue macrophage recruitment markers and plasma lipid concentrations in mice fed a high-fat diet // Mar. Drugs. 2022. Vol. 20, N 7. P. 433. DOI: https://doi.org/10.3390/md20070433

23. Zhao R., Xiang B., Dolinsky V.W., Xia M., Shen G.X. Saskatoon berry powder reduces hepatic steatosis and insulin resistance in high fat-high sucrose diet-induced obese mice // J. Nutr. Biochem. 2021. Vol. 95. Article ID 108778. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jnutbio.2021.108778

24. Yu S.Y., Kim M.-B., Park Y.-K., Bae M., Kang Y., Hu S. et al. Anthocyanin-rich aronia berry extract mitigates high-fat and high-sucrose diet-induced adipose tissue inflammation by inhibiting nuclear factor-κB activation // J. Med. Food. 2021. Vol. 24. P. 586-594. DOI: https://doi.org/10.1089/jmf.2020.0127

25. Varaeva Y.R., Kirichenko T.V., Shaposhnikova N.N., Nikityuk D.B., Starodubova A.V. The role of diet in regulation of macrophages functioning // Biomedicines. 2022. Vol. 10, N 9. P. 2087. DOI: https://doi.org/10.3390/biomedicines10092087

26. Duggal N.A., Niemiro G., Harridge S.D.R., Simpson R.J., Lord J.M. Can physical activity ameliorate immunosenescence and thereby reduce age-related multi-morbidity? // Nat. Rev. Immunol. 2019. Vol. 19. P. 563-572. DOI: https://doi.org/10.1038/s41577-019-0177-9

27. Lagzdina R., Rumaka M., Gersone G., Tretjakovs P. Circulating levels of IL-8 and MCP-1 in healthy adults: changes after an acute aerobic exercise and association with body composition and energy metabolism // Int. J. Mol. Sci. 2023. Vol. 24, N 19. Article ID 14725. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms241914725

28. Monteiro P. A., Campos E.Z., de Oliveir F.P., Peres F.P., RosaNeto J.C., Pimentel G.D. et al. Modulation of inflammatory response arising from high-intensity intermittent and concurrent strength training in physically active males // Cytokine. 2017. Vol. 91. P. 104-109. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cyto.2016.12.007

29. Della Guardia L., Codella R. Exercise tolls the bell for key mediators of low-grade inflammation in dysmetabolic conditions // Cytokine Growth Factor Rev. 2021. Vol. 62. P. 83-93. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cytogfr.2021.09.003

30. Evers-van Gogh I.J.A., Oteng A.B., Alex S., Hamers N., Catoire M., Stienstra R. et al. Muscle-specific inflammation induced by MCP-1 overexpression does not affect whole-body insulin sensitivity in mice // Diabetologia. 2016. Vol. 59. P. 624-633. DOI: https://doi.org/10.1007/s00125-015-3822-2

31. Middelbeek R.J.W., Motiani P., Brandt N., Nigro P., Zheng J., Virtanenet K.A. et al. Exercise intensity regulates cytokine and klotho responses in men // Nutr. Diabetes. 2021. Vol. 11. P. 5. DOI: https://doi.org/10.1038/s41387-020-00144-x

32. Ihalainen J.K., Schumann M., Eklund D., Hämäläinen M., Moilanen E., Paulsen G. et al. Combined aerobic and resistance training decreases inflammation markers in healthy men // Scand. J. Med. Sci. Sports. 2018. Vol. 28, N 1. P. 40-47. DOI: https://doi.org/10.1111/sms.12906

33. Бойцов С.А., Погосова Н.В., Аншелес А.А., Бадтиева В.А., Балахонова Т.В., Барбараш О.Л. и др. Кардиоваскулярная профилактика 2022. Российские национальные рекомендации // Российский кардиологический журнал. 2023. Т. 28, № 5. С. 119-249. DOI: https://doi.org/10.15829/1560-4071-2023-5452

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)