Генетика лактазной недостаточности в России

• Коваленко Елена Владимировна
• Вергасова Екатерина Олеговна
• Шошина Олеся Олеговна
• Шелудченко Максим Станиславович
• Попов Ярослав Вячеславович
• Ким Анна Александровна
• Плотников Николай Анатольевич
• Ракитько Александр Сергеевич
• Волох Олеся Игоревна

Резюме

Способность усваивать лактозу во взрослом возрасте обусловлена генетической мутацией, возникшей после одомашнивания скота около 10 тыс. лет назад. Однако у многих взрослых сохраняется первичная лактазная недостаточность - исходный вариант, при котором активность лактазы снижается после прекращения грудного вскармливания. Хотя мировая распространенность этого состояния хорошо изучена, до недавнего времени для России отсутствовали достоверные крупномасштабные популяционные данные. Анализ генетических маркеров путем микрочипового генотипирования позволяет получить качественные актуальные данные, затрагивающие репрезентативные выборки представителей народов, населяющих нашу мультиэтничную страну в разных регионах.

Цель работы - cравнить частоту генотипа GG в rs4988235 (13910 C/T) в регуляторной области (MCM6) гена фермента лактазы LCT, определяющего генетический риск манифестации лактазной недостаточности, в популяциях, проживающих в России, и выявить различия между регионами России.

Материал и методы. Было проведено крупнейшее мультиэтническое генетическое исследование дефицита лактазы в России на выборке из 24 439 человек в 56 популяциях. Процент принадлежности индивида к каждой этнической группе оценивали на основе показателя вклада предков в генетический состав индивида. Была рассчитана частота встречаемости лактазной недостаточности по генотипу rs4988235 GG в регионах России, используя информацию о текущем местонахождении и месте рождения индивида.

Результаты. Распространенность лактазной недостаточности по генотипу GG rs4988235 в российской популяции составила 45,2%, а в группе восточных славян - 42,8% (95% доверительный интервал 42,1-43,4). Проведенное исследование выявило значительную вариабельность региональной распространенности лактазной недостаточности по генотипу GG rs4988235 в России (22,8-83,2%). Зависимость региональной распространенности дефицита лактазы от текущего места проживания подкреплена географическими особенностями территории России и историей развития скотоводства в разных регионах.

Заключение. Полученные данные могут быть полезны для разработки региональных рекомендаций по питанию и оптимизации российского рынка безлактозных и низколактозных продуктов, а также обосновывают важность генетического тестирования для диагностики, подчеркивая междисциплинарную значимость исследования.

Ключевые слова: лактазная недостаточность; дефицит лактазы; лактоза; rs4988235; LCT; 13910C/T

Расщепление дисахарида лактозы молока у человека происходит за счет лактазафлоризингидролазы (LPH), или лактазы, - гликопротеина, экспонированного на внешнюю сторону апикальной мембраны монослоя энтероцитов, образующих микроворсинки и выстилающих тонкую кишку. Высокая активность эндогенной лактазы во время грудного вскармливания обеспечивает важнейший физиологический процесс - гидролиз углеводов молока, в котором лактоза является одним из ключевых компонентов. Гликопротеин LPH, кодируемый геном LCT, имеет 2 каталитических центра, один из них обладает специфичной лактазной активностью (β-галактозидаза). Лактаза расщепляет β-галактозидную связь лактозы, образуя моносахара - глюкозу и D-галактозу, которые транспортируются в энтероциты [1, 2]. Стремительное снижение лактазной активности в ответ на отлучение ребенка от груди наступает примерно на сроке около 1 года, а итоговая активность составляет всего 5-10% от максимального значения. Такое падение лактазной активности распространено у 2/3 населения планеты с большим разнообразием в разных странах, кодируется аллелем "дикого типа" [2-5] и связано со сниженной активностью гена LCT.

Модуляция экспрессии (активности) гена LCT происходит в регуляторной области (MCM6) посредством эпигенетических модификаций данного энхансера. В частности, полиморфизмы rs4988235 (13910C/T) и rs182549 (-22018G/A) связаны с высоким уровнем метилирования в регуляторных сайтах LCT и MCM6 соответственно, что приводит к выключению гена LCT с возрастом, фенотипически проявляясь в невосприимчивости к лактозе [6, 7]. В частности, активность лактазы, или лактазная персистентность, обеспечивается как в гомозиготном (rs4988235 AA), так и в гетерозиготном (rs4988235 GA) состоянии, и только референсные гомозиготы (rs4988235 GG) имеют лактазную неперсистентность (т.е. лактазную недостаточность) во взрослом возрасте [8].

Считается, что с распространением сельского хозяйства и скотоводства альтернативные аллели (персистенции лактазы) подверглись позитивному отбору и закрепились в геномах многих предковых популяций в ходе миграций и кочевничества [8-10]. Несмотря на такое эволюционное преимущество - переваривать лактозу в течение всей жизни - эта форма активности лактазы у многих этносов, даже среди активно потребляющих молочные продукты, не является превалирующей, что ставит перед учеными-генетиками, гастроэнтерологами, специалистами пищевой промышленности и Министерством здравоохранения целый ряд вопросов [11-15].

Большинство людей с лактазной недостаточностью без особых симптомов переносят единовременный прием до 12 г лактозы и могут усваивать больше при условии, если лактозосодержащие продукты потребляются за несколько приемов в течение дня [16, 17]. По этой причине во всем мире частота лактазной недостаточности и мальабсорбции лактозы может быть значительно выше, чем частота встречаемости непереносимости лактозы.

Непереносимость лактозы зависит не только от генотипа, ассоциированного с лактазной недостаточностью, и дозы лактозы, но и от возраста, состава микробиома, особенностей и чувствительности желудочно-кишечного тракта (например, нарушение целостности энтероцитов) [18]. Негативные последствия нерасщепленной лактозы могут выражаться в избыточном газообразовании, урчании, гиперосмолярной диареи и в абдоминальных болях, что может быть связанно с активностью микробиома толстой кишки [1]. Нарушение расщепления углеводов также запускает процессы синтеза эндогенной глюкозы, в том числе включается механизм глюконеогенеза, сопровождающийся повышенным распадом белка [19]. Недавние исследования показали положительную динамику самочувствия после употребления лактозы при приеме про- и пребиотиков, оказывающих благотворное влияние на микробиом кишечника: в частности, штаммы Lactobacillus и Bifidobacterium уменьшают симптомы непереносимости лактозы благодаря β-галактозидазной активности; тем не менее исследований на данную тему пока недостаточно [20-22].

Побочные эффекты дефицита лактазы приводят к снижению потребления молочных продуктов, в то время как они являются основным источником кальция в сбалансированном рационе, а также важным источником белка и ряда микроэлементов [23]. Решением для предотвращения симптомов со стороны органов пищеварения и сохранения молочных продуктов в рационе может стать выбор безлактозных и низколактозных молочных продуктов [24]. Большинство руководств и организаций здравоохранения рекомендуют употреблять молочные продукты до 3 порций в день, чтобы обеспечить адекватное потребление микро- и макронутриентов и оптимальное здоровье костей [25-30].

Хотя дефицит лактазы довольно широко распространен и изучен во всем мире [3, 17], до текущего момента для России имелись лишь примерные оценки по ее распространенности: исследования либо проводились на малых выборках, либо были сделаны только по фенотипическим признакам, либо описаны для отдельных этнических групп [4, 31, 32], что приводило к искаженным аппроксимацией данным в более крупных работах [3, 11]. Такие подходы могут искажать распространенность дефицита лактазы в популяциях относительно всего населения страны. Кроме того, на территории России проживают около 146 млн человек, и население представлено более чем 190 этническими группами. Такие группы генетически неоднородны и часто сформированы народами, несущими внешние черты как европейской, так и азиатской расы. Вдобавок к этому население неравномерно распределено по территории страны, которая включает 89 регионов.

Выявление региональных особенностей дефицита лактазы играет ключевую роль при построении прогнозов по оценке влияния потребления молочной продукции на проявление симптомов со стороны желудочно-кишечного тракта. Такие данные помогут адекватно оценить потребность населения в безлактозных и низколактозных продуктах в отдельных регионах.

Чтобы оценить уровни распространенности лактазной недостаточности в России, данное исследование основывалось на той форме гиполактазии, которая связана с генотипом GG в rs4988235 (13910C/T) в регуляторной области (MCM6) гена фермента лактазы LCT. Мы сравнили частоту данного полиморфизма в популяциях, проживающих на всей территории РФ, и оценили различия между российскими регионами. Данный полиморфизм находится в сильном неравновесном сцеплении (D’=0,9985, R²=0,9825) с другим известным полиморфизмом rs182549 (-22018G/A), а также с вариантами rs4954490, rs41380347 и rs145946881, которые ранее показали ассоциацию с лактазной недостаточностью для одной из российских популяций [11]. 2 других генетических варианта, rs41525747 и rs869051967, отсутствуют в версии референсной панели 1000G, используемой в данной статье, а частоты их аллелей в русской популяции низки (<0,1%).

Таким образом, мы выбрали единственный маркер rs4988235 для оценки частоты лактазной недостаточности. Частоты данного полиморфизма ранее были наиболее широко изучены в исследованиях на российской популяции, что дало возможность сравнить данные, полученные в настоящем исследовании, с более ранними базами данных. Мы также проанализировали распространенность фенотипических проявлений непереносимости лактозы на основании ранее опубликованных данных с учетом частоты присутствия генотипа лактазной непереносимости, определяющей генетический риск проявления лактазного дефицита для российской популяции.

Целью данного исследования было изучение преобладания лактазной недостаточности по генотипу GG в rs4988235 (13910 C/T) в разных популяциях на территории России и различия между российскими регионами.

Материал и методы

Проанализированы генетические данные 40 164 человек из базы данных медико-генетического центра Genotek [33]. Данное исследование было одобрено Комитетом по этике Genotek (протокол № 8 "Непереносимость лактозы в российской популяции" от 02.07.2021) и проведено в соответствии с Хельсинкской декларацией. Генотипирование было проведено на образцах ДНК, выделенной из слюны участников исследования, с применением микрочипов Illumina Infinium Global Screening Array v.1-v.3 (~650 000 однонуклеотидных полиморфизмов). Помимо этого, в выборку были включены загруженные клиентами Genotek данные из генетической компании 23andMe (США), которые были генотипированы на кастомном микрочипе 23andMe v5. Клиенты Genotek и пользователи 23andMe, включенные в анализ, дали информированное согласие на использование их генетических данных в исследовательских целях и прошли онлайн-анкетирование. Образцы ДНК участников в центре Genotek генотипировались партиями по 192-576 образцов. Сырые сигналы с чипов преобразовывались в генотипы с помощью программы GenomeStudio (Illumina, США). Образцы с полиморфизмами с показателями качества менее 0,9 внутри каждой партии не включали в анализ. Статистический анализ всех генотипов был выполнен с помощью скриптов в программе R, доверительные интервалы были вычислены с помощью пакетов Hmisc и binconf (alpha = 0,05).

Для каждого человека оценивали процентное соотношение принадлежности к каждой популяционной группе с помощью разработанного внутреннего алгоритма определения происхождения. Был использован алгоритм на основе Positional Burrows-Wheeler Transform (PBWT) для первоначального предсказания, после этого применяли скрытую марковскую модель (Hidden Markov Model, HMM) для коррекции фазовых ошибок и сглаживания. Данный алгоритм применяли к панели из 17 559 референсных геномов с известным происхождением. Каждый индивид в референсной панели относился к одной из 101 популяции. Все популяции были кластеризированы с применением метода главных компонент (Principal Component Analysis, PCA) в 23 популяционные группы на основе их генетической схожести.

Мы относили каждого индивида к популяционной группе, если максимальный процент принадлежности к ней превышал 70%, и включали их в дальнейший анализ. Убедившись, что выборки достаточно для оценки частоты, мы отобрали только те группы населения, в которых было 100 и более человек. Получившиеся в итоге 56 популяций объединили в 7 финальных популяционных групп: народы Центральной Азии, восточные славяне, ашкеназские евреи, народы Северного Кавказа, народы Сибири, народы Волго-Уральского региона и народы Западной Азии (табл. 1).

В дальнейшем анализе использовали данные только участников этих 56 популяций. Среди них ДНК 29 559 человек генотипировали с помощью чипа Illumina GSA и 835 человек - с помощью 23andMe v.5. Для полногеномного поиска ассоциаций (genome-wide association studies, GWAS) генетические данные обрабатывали с помощью биоинформатических тулов BCFtools v.1.12-75-g5329f29 и PLINK v1.90b6.10. Половые хромосомы были удалены при анализе. Все полиморфизмы с отсутствующими показателями в более 5% образцов (plink --geno 0,05) и все образцы с более 3% отсутствующих полиморфизмов (plink --mind 0,03) были отфильтрованы. После фильтрации осталось 29 104 образца. Все отсутствующие сигналы по полиморфизмам были заменены на гомозиготный доминантный аллель (plink --fill-missing-a2).

Для идентификации несоответствия, вызванного применением разных платформ, применяли критерий χ² для ассоциаций между полиморфизмами. Было идентифицировано 11 203 таких полиморфизма, попавших в данную проверку с порогом p-value 0,00001 (plink --assoc--pfilter 0,00001), данные полиморфизмы были удалены из анализа.

Для достоверного анализа мы применили для всех индивидов фильтр на наличие хотя бы 1 ближайшего родственника (первой или второй степени родства). На этой стадии мы исключили все варианты с незначительной частотой аллелей ниже 0,01 (plink --maf 0,01). После этого было проведено попарное сравнение образцов и вычисление коэффициента родства PI-HAT с помощью команды plink --genome. В результате этой процедуры 4635 образцов по крайней мере с одним родственником (PI-HAT>0,125) было исключено из дальнейшего анализа. После фильтрации в дальнейшем осталось 24 469 человек (12 410 женщин, 12 059 мужчин).

Дальнейшее условие по наличию 2 полиморфизмов rs4988235 и rs182549 в гене MCM6 исключило еще 30 участников из анализа. Окончательная когорта состояла из 24 439 человек, характеризующихся наличием сразу 2 полиморфизмов, ассоциированных с активностью лактазы, из них 509 человек были генотипированы на микрочипе 23andMe v5, 1 036 - на Illumina GSA v.1, 4788 - на Illumina GSA v.2.0 и 18 106 - на Illumina GSA v.3.0. Характеристика финальной когорты представлена в табл. 2.

Для расчета частоты встречаемости генотипа rs4988235 GG (который находится в сильном неравновесном сцеплении с генотипом rs182549 CC) в регионах России была использована информация о текущем местонахождении и месте рождения в анкете индивида, а также данные о месте рождения его близких родственников (родителей, бабушек и дедушек). Поскольку мы стремились ориентироваться преимущественно на жителей России, из анализа были отсеяны не только люди, родившиеся за рубежом, но и те, чьи предки родились за рубежом. Данные для оценки частоты распространения генотипа rs4988235 GG включили 11 325 человек, из которых были отобраны 10 622 участника из числа восточных славян.

В последнее время интенсивность миграции значительно повысилась [34]. Поскольку целью данного исследования было изучение преобладания генетических вариантов лактазной недостаточности в разных популяциях, в анализе мы старались опираться преимущественно на данные по месту рождения участников, а не на их место жительства. Поэтому если дедушка или бабушка участника родились в регионе, такому случаю присваивался вес, равный 1; если один из родителей - 0,5; если сам участник родился в данном регионе - 0,25. Общий вес для каждого региона вычислялся суммированием весов для всех наблюдений по каждому клиенту. Если общий вес по анализу места рождения составлял менее 13 и в анализе было менее 20 участников для данного региона, такой регион не включали в дальнейший анализ. По итогам отбора по генотипу rs4988235 GG было включено только 68 российских регионов и только 65 регионов для оценки по подгруппе восточных славян. Картографические данные были получены с ресурса gadm.org v.3.6 и визуализированы c помощью программы R c использованием пакета ggplot2 v.3.3.5.

Результаты

Результаты исследования показали, что в группе восточных славян (русские, белорусы, украинцы) встречаемость лактазной недостаточности составляет 42,8% (табл. 3). Это в 1,5 раза больше, чем в среднем в европейской популяции (28%; 95% доверительный интервал 19-37) [3]. У народов Центральной и Западной Азии, а также Сибири дефицит лактазы встречается чаще (83,8-96,3%).

Региональное распределение частоты генотипа лактазной недостаточности показано на рис. 1.

Согласно полученным данным наибольшая доля людей с дефицитом лактазы (генотип GG) выявлена в Северной Осетии, Чеченской Республике и Дагестане, а также в Кабардино-Балкарии, Бурятии, Якутии и Томской области, наименьшая доля - в Забайкальском крае (табл. 4).

Результаты оценки распространенности генотипа дефицита лактазы среди восточных славян, проживающих в разных регионах России, представлены на рис. 2 и в табл. 5. Среди восточных славян (русских, белорусов, украинцев), проживающих в разных регионах России, наименьшая распространенность генотипа дефицита лактазы выявлена в Удмуртской Республике, Забайкальском крае и Ивановской области, а наибольшая - в Республике Бурятия, Республике Саха (Якутия) и Томской области.

Распространение генотипа GG среди обследованных, проживающих в городах и регионах с населением более 1 млн человек, представлено в табл. 6. Стоит подчеркнуть, что данные в регионах России были получены не по оценке этнической принадлежности или происхождения, а по текущему месту проживания. В связи с этим результаты могут отличаться от значений, присущих коренным жителям региона.

Обсуждение

Полученные карты частоты встречаемости генотипа дефицита лактазы хорошо накладываются на географические особенности территории нашей страны, отражая возможные причины полученных частот в разных регионах. В частности, географическая специфика Кавказа существенно повлияла на генетический разрыв между Восточно-Европейской равниной и Кавказом. Можно предположить, что распространение лактазной персистенции из Восточной Европы не смогло преодолеть географический барьер Кавказа, а потому там велик процент исходного генотипа неперсистентности лактазы [35]. Существует ряд генетических и лингвистических свидетельств, указывающих на преимущественно южное, ближневосточное происхождение населения Кавказа в процессе неолитических миграций из степи и последующего генетического дрейфа в географически обособленном ландшафте [36, 37]. Следует отметить и культурные особенности этого региона, которые могли быть как причиной, так и следствием высокой распространенности лактазной недостаточности. На Кавказе сложилась традиция использования различных источников молока, а также распространено множество вариантов кисломолочного брожения с получением десятков видов сыра, творога, сметаны, кисломолочных напитков, йогуртов и др.

Сибирский кластер популяций также заслуживает особого внимания. Подавляющее большинство сибирских популяций, даже с Крайнего Севера, генетически имеют южное, комплексное происхождение, что подчеркивается в ряде исследований [38-41]. В частности, предполагается, что народ саха (якуты) произошел от общей предковой популяции из района озера Байкал, генетически и культурно близкой монголам и бурятам, пока не был вытеснен последними [42]. Миграция на север может быть объяснена приходом коневодческих народов из азиатских степей в начале первого тысячелетия до н.э., когда в Восточном Саяне процветало оленеводство [39, 42]. Высокий процент лактазной недостаточности в сибирских популяциях, помимо генетической составляющей, может быть объяснен следующими факторами: широким распространением практики молочнокислого брожения молока (содержание лактозы в кобыльем молоке в 1,5 раза выше, чем в коровьем); более поздним одомашниванием и генетическим смешением со степными скотоводами [43]. Кроме того, для северных регионов Якутии высокая лактазная недостаточность может быть обусловлена тем, что оленье молоко содержит менее 3 г лактозы на 100 г, что является наименьшей концентрацией данного дисахарида в молоке среди стадных животных, и поэтому у коренных народов не было необходимости переваривать большие количества лактозы [23]. В связи с этим при традиционном для данных народов типе питания проблем с расщеплением лактозы не возникает; однако с приходом урбанизации и изменением рациона в сторону расширения употребления различных продуктов ситуация становится критичной, поскольку лактоза является компонентом многих немолочных продуктов, что создает нагрузку на желудочно-кишечный тракт человека с лактазной недостаточностью [44].

Несмотря на высокую распространенность лактазной недостаточности в России, наблюдается тенденция к росту потребления молочных продуктов. В 2023 г. потребление молочных продуктов достигло 261 кг/год на душу населения [45]. Тем не менее, согласно данным Минздрава России, норма потребления молока и молочных продуктов составляет 320-340 кг/год на человека [46]; таким образом, ежегодный объем потребления молочных продуктов в России все еще недостаточен. Возможно, отчасти это связано с тем, что у некоторых людей возникают желудочно-кишечные симптомы после употребления лактозосодержащих продуктов, в связи с этим они исключают молочные продукты из своего рациона и чаще заменяют их растительными альтернативами [4, 47].

Генотипирование дефицита лактазы показывает корреляцию с дыхательным тестом на лактозу на основе выдыхаемого водорода (H₂-тест), измерением уровня глюкозы и галактозы/креатинина в моче, что позволяет сделать вывод о том, что генетический анализ на неперсистентность лактазы может рассматриваться как точный и удобный тест для прогнозирования наличия этого заболевания у пациента с подозрением на мальабсорбцию лактозы [26, 48-50].

Полученные в настоящем когортном исследовании данные свидетельствуют о значительном распространении дефицита лактазы в регионах России, что является сильным аргументом в пользу того, что в системе здравоохранения необходимо уделять больше внимания проблеме лактазной недостаточности у населения страны, повышать осведомленность населения о ней. В частности, для регионов с высокой распространенностью лактазной недостаточности следует разработать регионально ориентированные рекомендации по питанию. А в продовольственной системе следует рассмотреть вопрос об увеличении доли продуктов с низким содержанием лактозы (включая объекты культурного наследия разных народов - различные ферментированные кисломолочные продукты) и безлактозных продуктов, в том числе для снижения вынужденного перехода потребителей на растительные альтернативы и как следствие низкого потребления молочных продуктов - важного компонента сбалансированного рациона. Остается надеяться, что такой доступный метод определения дефицита лактазы, как генотипирование, будет внедрен в широком круге организаций, занимающихся профилактикой пищевого дисбаланса.

Заключение

В ходе проведенного масштабного исследования был получен практически полный региональный охват оценки частоты встречаемости лактазной недостаточности в разных популяциях и в различных регионах РФ. Общая распространенность генотипа лактазной недостаточности rs4988235 (GG) по российским регионам варьирует от 22,8 до 83,2%. Среди восточных славян (русские, белорусы, украинцы) общая распространенность rs4988235 (GG) составляет 42,8%, по регионам для этой популяционной группы наблюдается вариация от 20,4 до 61,5%. Полученные нами результаты согласуются с наблюдениями последних десятилетий и могут быть объяснены исторически сложившейся этнической миграцией и культурными особенностями регионов России. Географические особенности проживания и климата, видовое разнообразие животных, миграция предков сыграли важную роль в употреблении лактозосодержащих продуктов в исследованных регионах (например, географический барьер Кавказа, позднее одомашнивание и ферментация молока в Сибири, потребление оленьего молока с пониженным содержанием лактозы в северных регионах и т.п.). С практической точки зрения информированность населения о лактазной недостаточности может положительно повлиять на рекомендации специалистов по потреблению молочных продуктов, как и на пищевое поведение и состояние здоровья населения в целом, а также поможет обосновать потенциал рынка безлактозных и низколактозных продуктов. Эти особенности подчеркивают важность подобных исследований с научной, эпидемиологической и экономической точек зрения.

Литература

1. Szilagyi A., Ishayek N. Lactose intolerance, dairy avoidance, and treatment options // Nutrients. 2018. Vol. 10, N 12. P. 1994. DOI: https://doi.org/10.3390/nu10121994

2. Fassio F., Facioni M.S., Guagnini F. Lactose maldigestion, malabsorption, and intolerance: a comprehensive review with a focus on current management and future perspectives // Nutrients. 2018. Vol. 10, N 11. P. 1599. DOI: https://doi.org/10.3390/nu10111599

3. Storhaug C.L., Fosse S.K., Fadnes L.T. Country, regional, and global estimates for lactose malabsorption in adults: a systematic review and meta-analysis // Lancet Gastroenterol. Hepatol. 2017. Vol. 2, N 10. P. 738-746. DOI: https://doi.org/10.1016/S2468-1253(17)30154-1

4. Khabarova Y., Tornianen S., Tuomisto S., Järvelä I., Karhunen P., Isokoski M. et al. Lactase non-persistent genotype influences milk consumption and gastrointestinal symptoms in Northern Russians // BMC Gastroenterol. 2011. Vol. 11, N 1. P. 124. DOI: https://doi.org/10.1186/1471-230X-11-124

5. Deng Y., Misselwitz B, Dai N, Fox M. Lactose intolerance in adults: Biological mechanism and dietary management // Nutrients. 2015. Vol. 7, N 9. P. 8020-8035. DOI: https://doi.org/10.3390/nu7095380

6. Leseva M.N., Grand R.J., Klett H., Boerries M., Busch H., Binder A.M. et al. Differences in DNA methylation and functional expression in lactase persistent and non-persistent individuals // Sci. Rep. 2018. Vol. 8, N 1. Article ID 5649. DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-018-23957-4

7. Cohen C.E., Swallow D.M., Walker C. The molecular basis of lactase persistence: linking genetics and epigenetics // Ann. Hum. Genet. 2024. Aug 22. Online ahead of print. DOI: https://doi.org/10.1111/ahg.12575

8. Ségurel L., Bon C. On the evolution of lactase persistence in humans // Ann. Rev. Genomics Hum. Genet. 2017. Vol. 18, N 1. P. 297-319. DOI: https://doi.org/10.1146/annurev-genom-091416-035340

9. Segurel L., Guarino-Vignon P., Marchi N., Lafosse S., Laurent R., Bon C. et al. Why and when was lactase persistence selected for? Insights from Central Asian herders and ancient DNA // PLoS Biol. 2020. Vol. 8, N 6. Article ID e3000742. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3000742

10. Evershed R.P., Davey Smith G., Roffet-Salque M., Timpson A., Diekmann Y., Lyon M.S. et al. Dairying, diseases and the evolution of lactase persistence in Europe // Nature. 2022. Vol. 608, N 7922. P. 336-345. DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-022-05010-7

11. Anguita-Ruiz A., Aguilera C.M., Gil Á. Genetics of lactose intolerance: an updated review and online interactive world maps of phenotype and genotype frequencies // Nutrients. 2020. Vol. 12, N 9. P. 2689. DOI: https://doi.org/10.3390/nu12092689

12. Burger J., Link V, Blöcher J., Schulz A., Sell C., Pochon Z. et al. Low prevalence of lactase persistence in bronze age Europe indicates ongoing strong selection over the last 3,000 years // Curr. Biol. 2020. Vol. 30, N 21. P. 4307-4315.e13. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cub.2020.08.033

13. Porzi M., Burton-Pimentel K.J., Walther B., Vergères G. Development of personalized nutrition: applications in lactose intolerance diagnosis and management // Nutrients. 2021. Vol. 13, N 5. P. 1503. DOI: https://doi.org/10.3390/nu13051503

14. Suri S., Kumar V., Prasad R., Tanwar B., Goyal A., Kaur S. et al. Considerations for development of lactose-free food // J. Nutr. Intermediary Metab. 2019. Vol. 15. P. 27-34. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jnim.2018.11.003

15. Katoch G.K., Nain N., Kaur S., Rasane P. Lactose intolerance and its dietary management: an update // J. Am. Nutr. Assoc. 2021. Vol. 41, N 4. P. 424-434. DOI: https://doi.org/10.1080/07315724.2021.1891587

16. EFSA Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies (NDA). Scientific Opinion on lactose thresholds in lactose intolerance and galactosaemia // EFSA J. 2010. Vol. 8, N 9. P. 1777. DOI: https://doi.org/10.2903/j.efsa.2010.1777

17. Shaukat A., Levitt M.D., Taylor B.C., MacDonald R., Shamliyan T.A., Kane R.L. et al. Systematic review: effective management strategies for lactose intolerance // Ann. Intern. Med. 2010. Vol. 152, N 12. P. 797-803. DOI: https://doi.org/10.7326/0003-4819-152-12-201006150-00241

18. Forsgard R.A. Lactose digestion in humans: intestinal lactase appears to be constitutive whereas the colonic microbiome is adaptable // Am. J. Clin. Nutr. 2019. Vol. 110, N 2. P. 273-279. DOI: https://doi.org/10.1093/ajcn/nqz104

19. Viswanathan L., Rao S.S. Intestinal disaccharidase deficiency in adults: evaluation and treatment // Curr. Gastroenterol. Rep. 2023. Vol. 25, N 6. P. 134-139. DOI: https://doi.org/10.1007/s11894-023-00870-z

20. Leis R., de Castro M.J., de Lamas C., Picáns R., Couce M.L. Effects of prebiotic and probiotic supplementation on lactase deficiency and lactose intolerance: a systematic review of controlled trials // Nutrients. 2020. Vol. 12, N 5. P. 1487. DOI: https://doi.org/10.3390/nu12051487

21. de Oliveira L.S., Wendt G.W., Crestani A.P.J., Casaril K.B.P.B. The use of probiotics and prebiotics can enable the ingestion of dairy products by lactose intolerant individuals // Clin. Nutr. 2022. Vol. 41, N 12. P. 2644-2650. DOI: https://doi.org/10.1016/j.clnu.2022.10.003

22. Angima G., Qu Y., Park S.H., Dallas D.C. Prebiotic strategies to manage lactose intolerance symptoms // Nutrients. 2024. Vol. 16, N 7. P. 1002. DOI: https://doi.org/10.3390/nu16071002

23. Muehlhoff E. Milk and Dairy Products in Human Nutrition. Rome : Food and Agriculture Organization of the United Nations (FAO), 2013. 404 p. ISBN: 9789251078631.

24. Misselwitz B., Pohl D., Frühauf H., Fried M., Vavricka S.R., Fox M. Lactose malabsorption and intolerance: pathogenesis, diagnosis and treatment // United European Gastroenterol. J. 2013. Vol. 1, N 3. P. 151-159. DOI: https://doi.org/10.1177/2050640613484463

25. Kongpharm K., Nakklay P., Kongtong C., Tanapumchai P., Prapkree L., Rueangsri N. et al. Impacts of people at-risk of either cow milk allergies or lactose intolerance on their daily calcium intake and bone mineral density // Front. Nutr. 2024. Vol. 11. Article ID 1421275. DOI: https://doi.org/10.3389/fnut.2024.1421275

26. Food and Agriculture Organization of the United Nations & World Health Organization. Sustainable Healthy Diets: Guiding Principles. Rome : FAO & WHO, 2019. 37 p. ISBN: 978-92-5-131875-1 (FAO), ISBN: 978-92-4-151664-8 (WHO).

27. Ministry of Food, Agriculture and Fisheries. The Official Dietary Guidelines - Good for Health and Climate. 2nd ed. The Danish Veterinary and Food Administration, 2024. ISBN: 978-87-93147-66-9.

28. U.S. Department of Agriculture & U.S. Department of Health and Human Service. Dietary Guidelines for Americans 2020-2025. 9th ed. Washington, DC : US Government Publishing Office, 2020. ISBN: 9781998109654.

29. Hu F., Cheung L., Otis B., Oliveira N., Musicus A. Healthy Living Guide 2023/2024: a Digest on Healthy Eating and Healthy Living. Department of Nutrition at the Harvard T.H. Chan School of Public Health, 2024. https://nutritionsource.hsph.harvard.edu/wp-content/uploads/2024/01/HLGuide2023-2024.pdf (Accessed 7 march 2025)

30. Public Health England, Welsh Government, Food Standards Scotland, & Food Standards Agency in Northern Ireland. The Eatwell Guide. Public Health England, 2018. URL: https://www.gov.uk/government/publications/the-eatwell-guide (дата обращения: 07.03.2025).

31. Козлов А.И., Лавряшина М.Б., Вершубская Г.Г., Балановская Е.В. Своеобразие субэтнических групп ненцев по генетическим детерминантам метаболизма сахарозы, трегалозы и лактозы // Вестник Московского университета. Серия XXIII. Антропология. 2022. № 3. С. 63-71. DOI: https://doi.org/10.33029/0042-8833-2024-93-2-52-62

32. Козлов А.И. Полиморфизм генетических детерминант минерального обмена в кости в различных группах Коми // Вестник археологии, антропологии и этнографии. 2021. № 4 (55). P. 151-161. DOI: https://doi.org/10.20874/2071-0437-2021-55-4-12

33. Kovalenko E., Vergasova E., Shoshina O., Popov I., Ilinskaya A., Kim A. et al. Lactase deficiency in Russia: multiethnic genetic study // Eur. J. Clin. Nutr. 2023. Vol. 77. P. 803-810. DOI: https://doi.org/10.1038/s41430-023-01294-8

34. McAuliffe M., Oucho L.A. (eds). World Migration Report 2024. Geneva : International Organization for Migration (IOM), 2024. 384 p. ISBN: 978-92-9268-598-0.

35. Yunusbayev B., Metspalu M., Jarve M., Kutuev I., Rootsi S., Metspalu E. et al. The Caucasus as an asymmetric semipermeable barrier to ancient human migrations // Mol. Biol. Evol. 2012. Vol. 29, N. 1. P. 359-365. DOI: https://doi.org/10.1093/molbev/msr221

36. Jeong C., Balanovsky O., Lukianova E., Kahbatkyzy N., Flegontov P. The genetic history of admixture across inner Eurasia // Nat. Ecol. Evol. 2019. Vol. 3, N 6. P. 966-976. DOI: https://doi.org/10.1038/s41559-019-0878-2

37. Németh S., Kriegshäuser G., Hovhannesyan K., Hayrapetyan H., Oberkanins C., Sarkisian T. Very low frequency of the lactase persistence allele LCT-13910T in the Armenian population // Ann. Hum. Biol. 2022. Vol. 49, N 5-6. P. 260-262. DOI: https://doi.org/10.1080/03014460.2022.2126887

38. Pugach I., Matveev R., Spitsyn V., Makarov S., Novgorodov I., Osakovsky V. The complex admixture history and recent southern origins of Siberian populations // Mol. Biol. Evol. 2016. Vol. 33, N 7. P. 1777-1795. DOI: https://doi.org/10.1093/molbev/msw055

39. Fedorova S.A, Reidla M., Metspalu E., Metspalu M., Rootsi S., Tambets K. et al. Autosomal and uniparental portraits of the native populations of Sakha (Yakutia): implications for the peopling of Northeast Eurasia // BMC Evol. Biol. 2013. Vol. 13, N 1. P. 127. DOI: https://doi.org/10.1186/1471-2148-13-127

40. Ushnitskiy V.V. The problem of the Sakha people’s ethnogenesis: a new approach // Journal of Siberian Federal University. Humanities & Social Sciences. 2016. Vol. 8, N 9. P. 1822-1840. URL: https://elib.sfu-kras.ru/handle/2311/20532

41. Crubézy E., Amory S., Keyser C., Bouakaze C., Bodner M., Gibert M. et al. Human evolution in Siberia: from frozen bodies to ancient DNA // BMC Evol. Biol. 2010. Vol. 10, N 1. P. 25. DOI: https://doi.org/10.1186/1471-2148-10-25

42. Naumov A., Akimova V., Sidorova D., Topnikov M. Agriculture and land use in the North of Russia: case study of Karelia and Yakutia // Open Geosci. 2020. Vol. 12, N 1. P. 1497-1511. DOI: https://doi.org/10.1515/geo-2020-0210

43. Musaev A., Sadykova S., Anambayeva A., Saizhanova M., Balkanay G., Kolbaev M. Mare’s milk: composition, properties, and application in medicine // Arch. Razi Inst. 2021. Vol. 76, N 4. P. 1125-1135. DOI: https://doi.org/10.22092/ari.2021.355834.1725

44. Козлов А.И. Связанные с потреблением углеводных продуктов нутрициологические и генетические риски развития ожирения у коренных северян // Вопросы питания. 2019. Т. 88, № 1. С. 5-16. DOI: https://doi.org/10.24411/0042-8833-2019-10001

45. Росстат. Потребление продуктов питания в домашних хозяйствах [Электронный ресурс]. 2024. URL: https://rosstat.gov.ru/compendium/document/13292 (дата обращения: 07.03.2025).

46. Минздрав России. Рациональные нормы потребления пищевых продуктов [Электронный ресурс]. 2016. URL: https://minzdrav.gov.ru/opendata/7707778246-normpotrebproduct/visual (дата обращения: 07.03.2025).

47. Borinskaya S.A., Rebrikov D.V., Nefedova V.V., Kofiadi I.A., Sokolova M.V., Kolchina E.V. Molecular diagnosis and frequencies of primary hypolactasia in populations of Russia and neighboring countries // Mol. Biol. 2006. Vol. 40, N 6. P. 931-935. DOI: https://doi.org/10.1134/S0026893306060124

48. Stouten K., Wolfhagen F., Castel R., van de Werken M., Klerks J., Verheijen F. et al. Testing for lactase non-persistence in a Dutch population: genotyping versus the hydrogen breath test // Ann. Clin. Biochem. 2023. Vol. 60, N 4. P. 243-248. DOI: https://doi.org/10.1177/00045632231159288

49. Nardone O.M., Manfellotto F., D’Onofrio C., Rocco A., Annona G., Sasso F. et al. Lactose intolerance assessed by analysis of genetic polymorphism, breath test and symptoms in patients with inflammatory bowel disease // Nutrients. 2021. Vol. 13, N 4. P. 1290. DOI: https://doi.org/10.3390/nu13041290

50. Shrestha A., Barnett M.P.G., Perry J.K., Cameron-Smith D., Milan A.M. Evaluation of breath, plasma, and urinary markers of lactose malabsorption to diagnose lactase non-persistence following lactose or milk ingestion // BMC Gastroenterol. 2020. Vol. 20, N 1. P. 204. DOI: https://doi.org/10.1186/s12876-020-01352-6

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)