Изучение роли биомаркеров в определении характера течения неалкогольной жировой болезни печени у детей с ожирением

• Лебедева Айина Михайловна
• Павловская Елена Вячеславовна
• Багаева Мадлена Энверовна
• Таран Наталия Николаевна
• Зубович Андрей Игоревич
• Матинян Ирина Александровна
• Кисельникова Екатерина Антоновна
• Строкова Татьяна Викторовна

Резюме

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) является одним из наиболее распространенных хронических заболеваний печени в мире, особенно среди детского населения. Изучение роли биомаркеров в определении характера течения НАЖБП у детей с ожирением позволит выявить заболевание на ранних стадиях, оценить риски прогрессирования и подобрать индивидуальные подходы к терапии.

Цель исследования - изучить диагностическую роль неинвазивных биомаркеров в определении тяжести стеатоза и фиброза печени у детей с ожирением.

Материал и методы. Обследованы 78 детей в возрасте от 11 до 17 лет с экзогенно-конституциональным ожирением. Пациенты были разделены на 2 группы: 1-я группа (n=59) - дети с ожирением и неалкогольной жировой болезнью печени, 2-я группа (n=19) - дети без НАЖБП; в 1-й группе выделены подгруппы детей с жировым гепатозом (n=45) и неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ) (n=14). Проведено исследование показателей липидного обмена (общий холестерин, липопротеиды высокой и низкой плотности, триглицериды), углеводного обмена (глюкоза, инсулин, индекс НОМА), концентрации фактора роста фибробластов-21 (FGF-21), цитокератина-18 (СК-18), фактора апоптоза, связанного с FAS-лигандом (FASL), и висфатина в сыворотке крови. Всем пациентам выполнено ультразвуковое исследование органов брюшной полости и эластография печени с определением степени фиброза печени по шкале METAVIR и степени стеатоза при помощи контролируемого параметра затухания (CAP).

Результаты. Концентрация биомаркеров СК18 и FASL статистически значимо выше у детей 1-й группы по сравнению с показателями детей, не страдающих НАЖБП (1,26 [0,44; 1,57] против 0,47 [0,43; 0,59] нг/мл, p=0,008 и 36,33 [25,57; 45,94] против 22,55 [20,27; 26,41] пг/мл соответственно), причем она возрастает по мере увеличения степени ожирения. Уровень FASL при НАСГ положительно коррелирует со степенью ожирения (r=0,40), CK-18 - со степенью фиброза печени (r=0,50), висфатина - с активностью трансаминаз (r=0,65), степенью фиброза (r=1,0) и стеатоза печени (r=0,60). FGF-21 слабо коррелировал с другими изучаемыми биомаркерами. Индексы HIS и APRI были значительно выше у пациентов с НАСГ (соответственно 46,46 [40,75; 53] против 42,11 [36,88; 47,09], p=0,0006 и 0,25 [0,18; 0,36] против 0,18 [0,15; 0,21], p=0,04 у пациентов со стеатозом печени и 40,02 [36,4; 44,85] и 0,16 [0,12; 0,22] у пациентов 2-й группы, все пациенты имели PNFI>9, а корреляционный анализ показал, что индексы HIS и APRI существенно связаны со стеатозом, активностью аланинаминотрансферазы и размерами правой печеночной доли.

Заключение. Использование биомаркеров позволяет дополнить ультразвуковую диагностику НАЖБП, представляя более полную информацию о степени тяжести заболевания без проведения инвазивных процедур. Разработка и применение неинвазивных методов диагностики и прогнозирования НАЖБП позволит в ряде случаев избежать проведения биопсии печени.

Ключевые слова: дети; неалкогольная жировая болезнь печени; стеатогепатит; ожирение; диагностика; FGF-21; цитокератин-18; FASL; висфатин

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) - одно из часто встречающихся хронических заболеваний печени, связанное с инсулинорезистентностью и проявляющееся избыточным накоплением жира в печени у лиц, которые не употребляют алкоголь в значительных количествах [1, 2]. НАЖБП у детей определяют как хронический стеатоз печени, не являющийся следствием генетических и/или метаболических нарушений, инфекций, употребления стеатогенных медикаментозных препаратов, употребления алкоголя или недостаточности питания [3]. НАЖБП включает спектр заболеваний от простого стеатоза до неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), который может прогрессировать до фиброза и цирроза печени. На ранних стадиях заболевание протекает бессимптомно. Распространенность НАЖБП в мире оценивается в пределах 3-10% в общей детской популяции [4]. Согласно эпидемиологическим исследованиям, частота НАЖБП у детей с ожирением может достигать 50-60% [5].

Биопсия печени, которая является наиболее информативным методом исследования для определения морфологических изменений и стадии НАЖБП, относится к инвазивным процедурам и имеет высокие риски осложнений [6]. Она рекомендуется для подтверждения диагноза в случаях, когда клиническая картина неоднозначна, требуется оценка степени повреждения печени, для проведения дифференциального диагноза с иными болезнями, для определения этиологического фактора повреждения ткани печени.

Основной неинвазивный метод, позволяющий диагностировать НАЖБП, - ультразвуковое исследование (УЗИ) печени. Характерными ультразвуковыми признаками НАЖБП являются мелкоочаговая диффузная неоднородность и гиперэхогенность паренхимы печени, а также гепатомегалия [7]. Паренхима печени на ультразвуковом изображении выглядит более яркой по сравнению с нормальной тканью. Эхогенность печени при НАЖБП выше по сравнению с селезенкой. Наличие участков с различной эхогенностью отражает неравномерное распределение жира в печени, что приводит к неоднородности паренхимы. Также отмечается ухудшение визуализации задней стенки правой доли печени и диафрагмы из-за затухания ультразвукового сигнала в глубине печени и снижается четкость изображения внутрипеченочных сосудов (ветви воротной вены и печеночные вены).

Для уточнения диагноза проводят биохимический анализ крови, включая измерение активности аланин- (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ), уровня глюкозы, оценку липидного профиля: концентрация холестерина общего, холестерина липопротеинов высокой (ЛПВП) и низкой плотности (ЛПНП), триглицеридов, а также уровня инсулина, глюкозотолерантный тест и эластографию печени для определения степени стеатоза. Также во взрослой популяции используют индексы FIB-4, APRI и HIS для оценки фиброза. Их диагностическая точность в педиатрической популяции сильно варьирует, что требует адаптации этих индексов к особенностям детской физиологии или использования специализированных индексов, таких как PNFI (Pediatric NAFLD Fibrosis Index) и PNFS (Pediatric NAFLD Fibrosis Score) [8, 9].

Для оценки выраженности НАЖБП, прогнозирования возможных осложнений, темпов прогрессирования фиброза печени рассматривают целесообразность определения ряда биомаркеров, выбор которых обусловлен их участием в ключевых патогенетических процессах НАЖБП. Самыми изучаемыми на сегодняшний день являются фактор роста фибробластов 21 (FGF- 21), цитокератин-18 (CK-18), фактор апоптоза, связанный с FAS-лигандом (FASL), и висфатин [10, 11].

FGF-21 - белок, секретируемый преимущественно печенью, который играет ключевую роль в регуляции метаболизма глюкозы и липидов [12]. Он относится к семейству FGF, но, в отличие от других его членов, функционирует как циркулирующий гормон. FGF-21 действует через рецепторы FGFR в комплексе с кофактором β-Klotho, активируя сигнальные пути, регулирующие обмен глюкозы и липидов. Его основными мишенями являются печень, жировая ткань и гипоталамус. Секреция биомаркера увеличивается в ответ на жировую инфильтрацию и воспаление, характерные для НАЖБП. Уровни FGF-21 повышены при метаболических нарушениях, таких как ожирение и сахарный диабет 2 типа. Исследования показывают, что FGF-21 может служить потенциальным биомаркером для диагностики и оценки тяжести НАЖБП [13].

CK-18 - это белок, входящий в состав промежуточных филаментов цитоскелета эпителиальных тканей, включая гепатоциты [14]. При апоптозе гепатоцитов происходит опосредованное каспазами расщепление CK-18, и его фрагменты высвобождаются в системный кровоток. Изменение уровней этих фрагментов используется как неинвазивный биомаркер для оценки степени апоптоза при различных заболеваниях, включая НАЖБП. Повышенные уровни СК-18 коррелируют с наличием НАСГ и степенью фиброза печени, что позволяет использовать его для оценки тяжести НАЖБП.

Висфатин, секретируемый висцеральной жировой тканью, играет роль в регуляции метаболизма и воспалительных процессов [15]. Он обладает инсулиномиметической активностью, стимулируя захват глюкозы клетками и увеличивая экспрессию инсулинзависимых переносчиков глюкозы, и усиливает воспаление, играя ключевую роль в прогрессировании НАЖБП. Как показывают исследования, уровни висфатина в крови повышены у пациентов с НАЖБП, особенно при наличии НАСГ.

FASL - белок, участвующий в индукции апоптоза посредством взаимодействия с рецептором Fas на поверхности клеток. При НАЖБП повышается экспрессия FASL, что приводит к активации Fas и запускает апоптоз, способствуя развитию воспаления и фиброза печени [16]. Играет ключевую роль в регуляции апоптоза, что важно как в ответ на острые повреждения, так и при хронических заболеваниях печени. В процессе прогрессирования НАЖБП, особенно при переходе от стеатоза к стеатогепатиту, происходит активация иммунных клеток и выделение провоспалительных цитокинов (фактор некроза опухоли α, трансформирующий фактор роста β, интерлейкины 6, 1β, 8, интерферон γ). Эти процессы могут стимулировать экспрессию FASL и его рецептора Fas в гепатоцитах.

Определение различных биомаркеров у пациентов с НАЖБП необходимо для комплексного подхода к диагностике, определению степени тяжести и мониторингу развития заболевания, а также к оценке эффективности терапии. Повышенные уровни FASL, FGF-21, CK-18 и висфатина отражают ключевые патологические процессы при НАЖБП: апоптоз гепатоцитов (FASL, CK-18), метаболические нарушения, липотоксичность (FGF-21), системное воспаление и инсулинорезистентность (висфатин). По всей видимости, изучение указанных биомаркеров позволит не только оптимизировать диагностику НАЖБП, но и оценить прогноз заболевания и риск развития осложнений.

Цель исследования - изучить диагностическую роль неинвазивных биомаркеров в определении тяжести стеатоза и фиброза печени у детей с ожирением.

Материал и методы

Работа проведена на базе клиники ФГБУН "ФИЦ питания и биотехнологии" с 2021 по 2024 г., одобрена локальным этическим комитетом (протокол № 11 от 15.12.2021). В исследование включены 78 детей с экзогенно-конституциональным ожирением (41 мальчик и 37 девочек) в возрасте от 11 лет до 17 лет 11 мес (медиана возраста 14 [12; 15] лет).

Для сравнительного анализа пациенты были разделены на 2 группы: 1-я группа (n=59) - дети с ожирением и НАЖБП, 2-я группа (n=19) - дети без НАЖБП. Анализ в группах проводили с учетом степени ожирения. Характеристика групп пациентов в зависимости от степени ожирения представлена в табл. 1. В 1-й группе дети также были разделены на 2 подгруппы в соответствии со стадией НАЖБП: жировой гепатоз (простой стеатоз) (45 детей - 76,3%) и НАСГ (14 детей - 23,7%).

Критерии включения в исследование: возраст от 11 лет до 17 лет 11 мес; наличие ультразвуковых признаков НАЖБП; ожирение экзогенно-конституциональное [индекс массы тела (ИМТ) ≥2 SDS]; наличие информированного согласия пациентов и/или их законных представителей.

Критерии невключения: хронические вирусные гепатиты; наследственные болезни обмена; прием лекарственных препаратов по поводу различных хронических заболеваний, влияющих на метаболизм.

У обследованных детей с НАЖБП наблюдается тенденция к более высокой степени ожирения, при этом значительно чаще встречаются III степень и морбидное ожирение (p<0,05) (рис. 1).

Всем детям была проведена оценка антропометрических данных в соответствии с критериями физического развития Всемирной организации здравоохранения по программе AnthroPlus. В сыворотке крови, взятой натощак, определяли показатели липидного обмена (уровень общего холестерина, ЛПВП, ЛПНП, триглицеридов), углеводного обмена (уровень глюкозы, инсулина, индекс инсулинорезистентности НОМА), концентрацию FGF-21, СК-18, FASL и висфатина с помощью тест-системы (АО "Витал Девелопмент Корпорэйшн", Россия) на анализаторе KONELAB Prime 60i (KoneLab, Финляндия), Immulite 2000 XPi (Siemens Healthcare Diagnostics Inc., США), Beckman Coulter AU 680 (Beckman Coulter, Inc., Япония). Инструментальные методы исследования включали УЗИ органов брюшной полости на аппарате Philips EPIQ 7 (Philips, США), эластографию печени с определением степени фиброза печени по шкале METAVIR и степени стеатоза при помощи контролируемого параметра затухания CAP с использованием аппарата FibroScan 502 TOUCH (Echosens, Франция).

Степень ожирения оценивали при проведении антропометрических измерений массы тела и роста с использованием программы AnthroPlus (табл. 2). SDS ИМТ и роста между группами статистически значимо не различались.

Статистическую обработку результатов проводили с использованием программ Statistica 13.5 StatSoft Inc. for Windows, а также Microsoft Office Excel. Проверку нормальности распределения количественных данных выполняли с помощью критериев Колмогорова-Смирнова и Шапиро-Уилка. Учитывая, что большинство количественных признаков имело тип распределения, отличающийся от нормального, данные представлены в виде медианы (Ме) и интерквартильного размаха (25-й и 75-й перцентили). Качественные признаки описывали с помощью абсолютных и относительных (%) показателей. Сравнение количественных признаков 2 независимых групп выполняли с использованием критерия Манна-Уитни. Связь между изучаемыми показателями оценивали с использованием коэффициента корреляции Спирмена (r). Уровень значимости считали достоверным при p<0,05.

Результаты

По результатам УЗИ, у всех детей из 1-й группы, за исключением 1 ребенка, выявлены гепатомегалия и гиперэхогенность паренхимы; у всех пациентов определяли мелкоочаговую диффузную неоднородность паренхимы печени (рис. 2). В группе сравнения гепатомегалия выявлена у 13 из 19 пациентов, паренхима печени была однородной, гиперэхогенность не выявлена. Следует отметить, что совокупность этих ультразвуковых признаков является важным диагностическим показателем наличия НАЖБП.

При изучении уровня биомаркеров у детей в 1-й группе отмечено значительное повышение концентрации СК-18 и FASL в сыворотке крови по сравнению с показателями детей из группы пациентов без НАЖБП (табл. 3).

Концентрация СК-18 и FASL в крови у пациентов 1-й группы возрастала с увеличением степени ожирения (табл. 4), достигая статистически значимых отличий от уровня FASL в крови пациентов из группы сравнения с ожирением II и III степени.

Индекс НОМА является общепринятым инструментом для оценки инсулинорезистентности, которая играет ключевую патогенетическую роль в формировании НАЖБП. У пациентов 1-й группы медиана НОМА была выше, чем у детей из группы сравнения, однако различия не достигали уровня статистической значимости (табл. 5). При анализе по степеням ожирения выявлено, что в группе сравнения медиана НОМА оставалась в пределах нормы у детей со степенью ожирения I и II. В 1-й группе инсулинорезистентность наблюдалась у детей при всех степенях ожирения. Частота выявления инсулинорезистентности была выше в 1-й группе (69,7%), чем во 2-й группе - 36,8%, хотя различия не достигали уровня статистической значимости (р=0,19).

При изучении корреляции между индексом НОМА и биомаркерами выявлена слабая статистически значимая положительная связь с концентрацией в крови СК-18 и FGF-21 (r=0,19 и 0,23). Таким образом, использование всех этих 3 показателей может дать более полное представление о тяжести и механизмах НАЖБП, чем каждый из них по отдельности.

В 1-й группе пациентов индексы HIS и APRI были выше у детей с НАСГ, что отражает более выраженные морфофункциональные изменения в печени и, соответственно, более значительное ее повреждение у данной категории пациентов. При этом в группе сравнения отмечалась тенденция к более низким значениям этих индексов по сравнению с пациентами с НАЖБП (р≤0,07). Эти данные могут указывать на начальные стадии патологических изменений печени в данной группе и необходимость динамического наблюдения. В результате расчетов индекс PNFI у всех пациентов обеих групп оказался выше 9, что свидетельствует о наличии значимых фиброзных изменений в печени и подчеркивает необходимость дальнейшего обследования и коррекции терапии.

Результаты корреляционного анализа между неинвазивными индексами и традиционными параметрами оценки состояния печени при НАЖБП приведены в табл. 7.

Индексы HIS и APRI продемонстрировали большую клиническую информативность при оценке степени поражения печени у детей с НАЖБП, особенно в случаях НАСГ (выявлены значительные корреляционные связи со степенью фиброза и стеатоза печени, активностью АЛТ, размерами правой и левой печеночной доли и степенью ожирения), в то время как диагностическая значимость индекса FIB-4 в педиатрической популяции оказалась ограниченной.

Стадию НАЖБП позволяют оценить и биохимические показатели крови. Превышение активности трансаминаз (АЛТ 54,8 [46; 66] Ед/л; АСТ 32,75 [29,6; 42,9] Ед/л) от верхней границы нормы было выявлено у 14 (23,7%) детей 1-й группы, что говорит о формировании НАСГ. В группе сравнения повышения активности трансаминаз не зарегистрировано.

У детей с III степенью и морбидным ожирением чаще формируется НАСГ: соответственно у 30 и 40% (рис. 3). Доля детей с морбидным ожирением была хоть и незначительно, но выше в группе с НАСГ (20%) по сравнению с пациентами с жировым гепатозом (12%), что указывает на возможную связь между степенью тяжести ожирения и прогрессированием НАЖБП. Полученные данные отражают наблюдаемую тенденцию усиления выраженности поражения печени по мере увеличения массы тела, однако требуют дальнейшего изучения для подтверждения статистической значимости.

В результате корреляционного анализа между различными биомаркерами и показателями состояния печени у пациентов с НАЖБП обнаружен ряд статистически значимых связей (табл. 8). Выявлено, что FASL коррелирует со всеми остальными биомаркерами, также выявлена связь со степенью ожирения, с активностью трансаминаз, показателями липидного профиля и размерами правой доли печени. FGF-21 имеет связь с СК-18, а также у пациентов с НАСГ с концентрацией висфатина, FASL, инсулина и НОМА, а у пациентов с жировым гепатозом - с липидным профилем и размером левой доли печени. СК-18 коррелирует с FGF-21, FASL, активностью АСТ (у пациентов с НАСГ наряду с уровнем инсулина и НОМА), размерами и степенью фиброза печени. У детей с НАСГ концентрация висфатина имела положительные корреляции с такими показателями, как степень стеатоза по CAP, степень фиброза по METAVIR, АЛТ, АСТ, FASL и размерами левой доли печени, в то время как у пациентов с жировым гепатозом количество статистически значимых корреляций висфатина было минимальным. Эти данные указывают на необходимость комплексной оценки нескольких биомаркеров для более точной диагностики и прогнозирования НАЖБП. Разнообразие выявленных зависимостей подчеркивает, что патогенез НАЖБП включает множество взаимосвязанных процессов.

Обсуждение

FGF-21 участвует в регуляции метаболизма липидов и углеводов. Исследования у детей имеют противоречивые результаты. T. Reinehr и соавт. не выявили связи между уровнями FGF-21 и наличием НАЖБП [17]. Исследование 2019 г., в которое были включены 203 ребенка со стеатозом печени, диагностированным с помощью УЗИ, показало, что включение FGF-21 в панели биомаркеров может повысить точность выявления стеатоза печени у детей с избыточной массой тела и ожирением [18]. В работе наблюдалась положительная корреляция между повышенными уровнями FGF-21 и изменениями в липидном профиле. В нашем исследовании рост концентрации FGF-21 сопровождался снижением уровня липидов в крови при жировом гепатозе. Это может означать, что FGF-21 играет роль в регуляции обмена липидов при этой стадии НАЖБП, возможно, способствуя снижению накопления жира.

СК-18 - маркер апоптоза, который повышается при повреждении гепатоцитов, связан с воспалением и прогрессированием фиброза печени. В нашем исследовании высокий уровень СК-18 соответствует более низкому уровню ЛПВП, что может свидетельствовать о нарушении липидного обмена при прогрессировании заболевания и согласуется с данными литературы. Так, S. Pagano и соавт. показали, что обследованные с повышенным индексом стеатоза печени (FLI >60), характерным для выраженного ожирения, имели значительно более высокие уровни CK-18 [19]. У них отмечались увеличенные показатели ИМТ, окружности талии, гепатомегалии и метаболические параметры, включая липидный профиль, что также коррелировало с повышенными уровнями CK-18. Таким образом, ожирение и более выраженные формы НАЖБП ассоциированы с повышенными уровнями этого биомаркера, что подчеркивает его роль в мониторинге как состояния печени, так и риска сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с ожирением [19].

Увеличение уровня висфатина связано с прогрессированием фиброза, что свидетельствует о его возможном участии в развитии фиброзных изменений в печени, а более низкие уровни висфатина наблюдаются при повышении FGF-21 и FASL, что указывает на их противоположные роли в процессе воспаления и метаболизма. В нашем исследовании выявлена тесная взаимосвязь между уровнем висфатина и степенью фиброзных изменений в печени, что согласуется с данными Z.A. Elkabany и соавт., которые подчеркивают, что измерение висфатина может использоваться в клинической практике как неинвазивный маркер для раннего выявления и мониторинга прогрессирования фиброза у детей и подростков с ожирением и НАЖБП [20].

В нашей работе FASL у детей с НАСГ положительно коррелирует со всеми биомаркерами, повышенным уровнем общего холестерина и ЛПНП, что может свидетельствовать о его роли в развитии метаболических и воспалительных процессов. Увеличение уровня FASL также связано с увеличением размеров правой доли печени, что подтверждает его участие в воспалительных и структурных изменениях в органе. В статье M. Muraki обсуждаются воспалительные процессы, обусловленные повышенной активацией Fas-лиганда (FasL), которые могут приводить к хроническому воспалению [21]. Это может быть ассоциировано с такими заболеваниями, как аутоиммунные расстройства и онкопатология, а также с метаболической патологией, такой как ожирение, когда воспаление играет важную роль в развитии заболевания. FasL участвует в механизмах клеточной гибели, что может способствовать прогрессированию воспаления и нарушению нормальной функции клеток в различных тканях организма.

В патогенезе НАЖБП у детей участвуют различные механизмы, включая инсулинорезистентность, метаболический стресс и апоптоз [22].

FGF-21 и CK-18 положительно коррелируют с инсулинорезистентностью при НАСГ. Полученные результаты согласуются с данными E. Szczepańska и M. Gietka-Czernel о том, что высокий уровень FGF-21 может быть связан с улучшением метаболического профиля, снижением накопления жира в печени и мышцах, а также с повышением чувствительности к инсулину [23]. CK-18 может выступать в качестве индикатора не только повреждения печени, но и инсулинорезистентности при метаболических нарушениях. Его уровень отражает дисбаланс углеводного и липидного обмена, который играет ключевую роль в формировании инсулинорезистентности и ее прогрессировании [24].

Также в нашем исследовании выявлено, что уровень СК-18 и FasL выше у детей с НАЖБП. Эти маркеры помогают определять степень тяжести заболевания и могут стать полезными инструментами в ранней диагностике и прогнозировании прогрессирования НАЖБП у детей с ожирением.

Традиционные индексы, такие как FIB-4, HIS и APRI, разработаны в основном для взрослых, и их диагностическая точность у детей с НАЖБП зачастую ограничена из-за особенностей детской физиологии [25]. Например, в работах V. Nobili и соавт. подчеркивается, что специализированные педиатрические индексы, такие как PNFI, демонстрируют лучшую корреляцию с гистологическими данными у детей [9].

Таким образом, в ходе нашего исследования впервые установлено, что изученные биомаркеры взаимосвязаны не только с параметрами состояния печени, но и с метаболическими показателями. Это подтверждает системный характер НАЖБП и подчеркивает необходимость комплексного подхода к его диагностике.

Заключение

В ходе исследования у детей с НАЖБП, особенно при наличии НАСГ, отмечено достоверное повышение уровней CK-18 и FASL, причем их концентрация возрастает с увеличением степени ожирения. Наиболее выраженные корреляции продемонстрировали: FASL - со степенью ожирения, CK-18 - с фиброзом печени, висфатин - с активностью трансаминаз, а также с фиброзом и стеатозом. Индексы HIS и APRI оказались значительно выше у пациентов с НАСГ и показали устойчивые связи с биохимическими и морфологическими признаками поражения печени, что подтверждает их клиническую информативность. Таким образом, наибольшую ценность для оценки степени тяжести НАЖБП у детей показали уровни CK-18, висфатина и FASL, а также индексы HIS и APRI. В сочетании с УЗИ органов брюшной полости биомаркеры повышают точность оценки степени тяжести НАЖБП у детей, снижая таким образом потребность в биопсии печени. Однако в настоящее время требуется проведение дальнейших исследований для уточнения выявленных взаимосвязей.

Литература

1. Ивашкин В.Т., Маевская М.В., Жаркова М.С., Котовская Ю.В., Ткачева О.Н., Трошина Е.А. и др. Клинические рекомендации Российского общества по изучению печени, Российской гастроэнтерологической ассоциации, Российской ассоциации эндокринологов, Российской ассоциации геронтологов и гериатров и Национального общества профилактической кардиологии по диагностике и лечению неалкогольной жировой болезни печени // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2022. Т. 32, № 4. С. 104-140. DOI: https://doi.org/10.22416/1382-4376-2022-32-4-104-140

2. Rinella M.E., Neuschwander-Tetri B.A., Siddiqui M.S., Abdelmalek M.F., Caldwell S., Barb D. et al. AASLD Practice Guidance on the clinical assessment and management of nonalcoholic fatty liver disease // Hepatology. 2023. Vol. 77, N 5. P. 1797-1835. DOI: https://doi.org/10.1097/HEP.0000000000000323

3. Vos M.B., Abrams S.H., Barlow S.E., Caprio S., Daniels S.R., Kohli R. et al. NASPGHAN Clinical Practice Guideline for the diagnosis and treatment of nonalcoholic fatty liver disease in children: recommendations from the Expert Committee on NAFLD (ECON) and the North American Society of Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (NASPGHAN) // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2017. Vol. 64, N 2. P. 319-334. DOI: https://doi.org/10.1097/MPG.0000000000001482

4. Mann J.P., Valenti L., Scorletti E., Byrne C.D., Nobili V. Nonalcoholic fatty liver disease in children // Semin. Liver Dis. 2018. Vol. 38, N 1. P. 1-13. DOI: https://doi.org/10.1055/s-0038-1627456

5. Shapiro W.L., Noon S.L., Schwimmer J.B. Recent advances in the epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease in children // Pediatr. Obes. 2021. Vol. 16, N 11. Article ID e12849. DOI: https://doi.org/10.1111/ijpo.12849

6. Jain D., Torres R., Celli R., Koelmel J., Charkoftaki G., Vasiliou V. Evolution of the liver biopsy and its future // Transl. Gastroenterol. Hepatol. 2021. Vol. 6. P. 20. DOI: https://doi.org/10.21037/tgh.2020.04.01

7. Zhang J.Z., Cai J.J., Yu Y., She Z.G., Li H. Nonalcoholic fatty liver disease: an update on the diagnosis // Gene Expr. 2019. Vol. 19, N 3. P. 187-198. DOI: https://doi.org/10.3727/105221619X15553433838609

8. Alkhouri N., Mansoor S., Giammaria P., Liccardo D., Lopez R., Nobili V. The development of the pediatric NAFLD fibrosis score (PNFS) to predict the presence of advanced fibrosis in children with nonalcoholic fatty liver disease // PLoS One. 2014. Vol. 9, N 8. Article ID e104558.

9. Nobili V., Alisi A., Vania A., Tiribelli C., Pietrobattista A., Bedogni G. The pediatric NAFLD fibrosis index: a predictor of liver fibrosis in children with non-alcoholic fatty liver disease // BMC Med. 2009. Vol. 7. P. 21. DOI: https://doi.org/10.1186/1741-7015-7-21

10. Jayasekera D., Hartmann P. Noninvasive biomarkers in pediatric nonalcoholic fatty liver disease // World J. Hepatol. 2023. Vol. 15, N 5. P. 609-640. DOI: https://doi.org/10.4254/wjh.v15.i5.609

11. Gîlcă-Blanariu G.E., Budur D.S., Mitrică D.E., Gologan E., Timofte O., Bălan G.G. et al. Advances in noninvasive biomarkers for nonalcoholic fatty liver disease // Metabolites. 2023. Vol. 13. Article ID 1115. DOI: https://doi.org/10.3390/metabo13111115

12. Chen Z., Yang L., Liu Y., Huang P., Song H., Zheng P. The potential function and clinical application of FGF21 in metabolic diseases // Front. Pharmacol. 2022. Vol. 13. Article ID 1089214. DOI: https://doi.org/10.3389/fphar.2022.1089214

13. Harrison S.A., Rolph T., Knott M., Dubourg J. FGF21 agonists: an emerging therapeutic for metabolic dysfunction-associated steatohepatitis and beyond // J. Hepatol. 2024. Vol. 81, N 3. P. 562-576. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jhep.2024.04.034

14. Wu Y., Zhou J., Zhang J., Li H. Cytokeratin 18 in nonalcoholic fatty liver disease: value and application // Expert Rev. Mol. Diagn. 2024. Vol. 24, N 11. P. 1009-1022. DOI: https://doi.org/10.1080/14737159.2024.2413941

15. Elkabany Z.A., Hamza R.T., Ismail E.A.R., Elsharkawy A., Yosry A., Musa S. et al. Serum visfatin level as a noninvasive marker for nonalcoholic fatty liver disease in children and adolescents with obesity: relation to transient elastography with controlled attenuation parameter // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2020. Vol. 32, N 8. P. 1008-1016. DOI: https://doi.org/10.1097/MEG.0000000000001608

16. Feldstein A.E., Canbay A., Angulo P., Taniai M., Burgart L.J., Lindor K.D. et al. Hepatocyte apoptosis and Fas expression are prominent features of human nonalcoholic steatohepatitis // Gastroenterology. 2003. Vol. 125, N 2. P. 437-443. DOI: https://doi.org/10.1016/s0016-5085(03)00907-7

17. Reinehr T., Woelfle J., Wunsch R., Roth C.L. Fibroblast growth factor 21 (FGF-21) and its relation to obesity, metabolic syndrome, and nonalcoholic fatty liver in children: a longitudinal analysis // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2012. Vol. 97, N 6. P. 2143-2150. DOI: https://doi.org/10.1210/jc.2012-1221

18. Hua M.C., Huang J.L., Hu C.C., Yao T.C., Lai M.W. Including fibroblast growth factor-21 in combined biomarker panels improves predictions of liver steatosis severity in children // Front. Pediatr. 2019. Vol. 7. Article ID 420. DOI: https://doi.org/10.3389/fped.2019.00420

19. Pagano S., Bakker S.J.L., Juillard C., Dullaart R.P.F., Vuilleumier N. Serum level of cytokeratin 18 (M65) as a prognostic marker of high cardiovascular disease risk in individuals with non-alcoholic fatty liver disease // Biomolecules. 2023. Vol. 13, N 7. Article ID 1128. DOI: https://doi.org/10.3390/biom13071128

20. Elkabany Z.A., Hamza R.T., Ismail E.A.R., Elsharkawy A., Yosry A., Musa S. et al. Serum visfatin level as a noninvasive marker for nonalcoholic fatty liver disease in children and adolescents with obesity: relation to transient elastography with controlled attenuation parameter // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2020. Vol. 32, N 8. P. 1008-1016. DOI: https://doi.org/10.1097/MEG.0000000000001608

21. Muraki M. Soluble Fas ligand, soluble Fas receptor, and decoy receptor 3 as disease biomarkers for clinical applications: a review // AIMS Med. Sci. 2022. Vol. 9, N 2. P. 98-267. DOI: https://doi.org/10.3934/medsci.2022009

22. Guo X., Yin X., Liu Z., Wang J. Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) pathogenesis and natural products for prevention and treatment // Int. J. Mol. Sci. 2022. Vol. 23, N 24. Article ID 15489. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms232415489

23. Szczepańska E., Gietka-Czernel M. FGF21: a novel regulator of glucose and lipid metabolism and whole-body energy balance // Horm. Metab. Res. 2022. Vol. 54, N 4. P. 203-211. DOI: https://doi.org/10.1055/a-1778-4159

24. Lebensztejn D.M., Wierzbicka A., Socha P., Pronicki M., Skiba E., Werpachowska I. et al. Cytokeratin-18 and hyaluronic acid levels predict liver fibrosis in children with non-alcoholic fatty liver disease // Acta Biochim. Pol. 2011. Vol. 58, N 4. P. 563-566. DOI: https://doi.org/10.18388/abp.2011_2225

25. Kalveram L., Baumann U., De Bruyne R., Draijer L., Janczyk W., Kelly D. et al. Noninvasive scores are poorly predictive of histological fibrosis in paediatric fatty liver disease // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2024. Vol. 78, N 1. P. 27-35. DOI: https://doi.org/10.1002/jpn3.12068

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)