Biological activity and prospects for food application of cyclic peptides of flax (Linum usitatissimum)

• Varuzhan A. Sarkisyan
• Yuliya S. Sidorova
• Nikita A. Petrov
• Nadezhda A. Birulina
• Alla A. Kochetkova

Abstract

Nowadays all over the world there is an active search for new promising bioactive compounds and evaluation of their efficiency and safety for the usage in food for special dietary uses in order to form balanced healthy diets for different groups of consumers (children, pregnant and lactating women, etc.) or inclusion in diet therapy in order to increase the effectiveness of prevention and treatment of non-communicable diseases and reduce the need for medical care. Such substances can be cyclic peptides – compounds with a unique structure, thanks to which the stability of their configuration and high bioavailability are achieved, which, in turn, allows them to exhibit a wide range of biological effects. Basically, these bioactive compounds are extracted from the leaves and stems of medicinal plants or plants that have no tradition of food use in our country. Common flax (Linum usitatissimum), a crop widely used in nutrition, is practically their only food source.

The purpose of the research was to generalize information on biological activity of flax cyclic peptides in order to assess the prospects of their food application.

Material and methods. Systematic analysis of scientific literature was carried out using keywords (Linseed, or Flaxseed, or Flax, or Linum usitatissimum) and (Orbitide, or Cyclolinopeptide, or Linusorb, or LOMIX) in Google Scholar, PubMed systems. A total of 500 publications were identified and analyzed. Publish or Perish software was used for analysis. The topics of the publications were analyzed using KH Coder software.

Results. Cyclic peptides are among the least studied components of flax, and the profile of cyclic peptides of domestic flax seed varieties has not been described so far. At the same time, the results of preclinical studies of flax cyclic peptides represent promising data that open prospects for their use in the therapy of various diseases. Immunosuppressive and anti-inflammatory activity, as well as hypocholesterolemic and antioxidant effects of flax cyclic peptides have been demonstrated.

Conclusion. The current information on the biological activity of cyclic peptides is incomplete and should be expanded by new data obtained, in particular, in in vivo models and clinical trials. The study of the composition of flax cyclic peptides from domestic raw materials, the development and implementation of the methods of their extraction will contribute to the sustainable development of the industry and will allow reorienting the production of oilseed raw materials from its export to the introduction of knowledge-intensive technologies.

Keywords: flaxseed (Linum usitatissimum); bioactive compounds; flaxseed cyclic peptides; immunosuppressive activity; anti-inflammatory activity; hypocholesterolemic effect; safety; toxicity

Улучшение качества и продолжительности жизни населения, в том числе путем эффективной профилактики алиментарно-зависимых заболеваний на основе принципов здорового питания, предусматривающих использование различных биологически активных веществ (БАВ), является глобальной проблемой, на решение которой нацелено профессиональное сообщество ученых и практиков. В настоящее время спектр этих веществ является значительным, однако практическое использование в составах пищевых продуктов распространяется на ограниченный перечень, включающий витамины, минеральные вещества, ω-3 полиненасыщенные жирные кислоты, пищевые волокна и пробиотические микроорганизмы. Это связано, в частности, с отсутствием доступных технологий получения БАВ в виде функциональных пищевых ингредиентов. В последние годы все большее внимание уделяется минорным компонентам пищи, высокая биологическая активность которых может обеспечить создание новых видов эффективных специализированных пищевых продуктов [1]. К числу таких соединений относятся циклические пептиды растений [2].

Циклические пептиды были идентифицированы в растениях семейств Анноновые (Annonaceae), Гвоздичные (Caryophyllaceae), Молочайные (Euphorbiaceae, например, маниок), Яснотковые (Lamiaceae, лаванда, базилик, мята, розмарин, чабер, шалфей, майоран, мелисса, тимьян и душица), Льновые (Linaceae), Лаконосовые (Phytolaccaceae), Рутовые (Rutaceae, представители рода Цитрус), Лимонниковые (Schizandraceae), Вербеновые (Verbenaceae) [3]. Различные типы циклических пептидов, выделенные из растений, продемонстрировали разнонаправленные биологические эффекты, такие как гипогликемические, антиоксидантные, гипохолестеринемические, антиканцерогенные, кардиозащитные и иммуносупрессивные [4]. Соответственно, представляется актуальным повышение эффективности использования циклических пептидов из растительного сырья, которые традиционно не являются целевым продуктом, но при этом представляют собой ценный компонент с высокой биологической активностью.

Эти БАВ выделяют в основном из листьев и стеблей лекарственных растений или растений, которые не имеют традиций пищевого применения, поэтому лен обыкновенный является практически единственным их источником, представляющим собой одну из наиболее широко используемых в питании культур и к настоящему времени возделываемой во многих странах мира.

Лен обыкновенный, или лен посевной (Linum usitatissimum) - однолетнее травянистое растение, произрастающее на территории Азии, Америки, Европы и даже части Африки. Одной из самых ценных частей льна является его семя за счет высокого содержания в нем макро- и микронутриентов, а также минорных БАВ [5].

В особенности семя льна является богатым источником циклических пептидов, которые представляют собой циклоолигопептиды (8-10 аминокислотных остатков) с низкой молекулярной массой (~1 кДа). Начиная с 1959 г., в льняном масле, корнях и семенах был идентифицирован 31 циклический пептид, еще 8 пептидов было синтезировано на основе природных вариантов для получения пептидов с заданными свойствами [6]. Циклические пептиды льна имеют различные названия: орбитиды, циклолинопептиды, линусорбы. На рис. 1 представлены сведения об основных натуральных циклических пептидах льна согласно номенклатуре [7].

Несмотря на более чем полувековую историю изучения, систематическая номенклатура циклических пептидов льна была предложена сравнительно недавно, в 2014 г. в работе [7] и пока обсуждается комиссией IUPAC [8].

Считается, что циклические пептиды льна синтезируются из 3 основных последовательностей нуклеотидов AFSQ01016651.1 (1, 2, 8 и 19), AFSQ01025165.1 (5, 11 и 15), AFSQ01011783.1 (21) [9]. После синтеза многие орбитиды претерпевают посттрансляционную модификацию в результате окисления метионина в S-оксид метионина, а затем в S,S-диоксид метионина [10]. Анализ генома льна свидетельствует о большем потенциальном разнообразии циклических пептидов льна, которые в настоящее время еще экспериментально не идентифицированы [11].

Приведенная на рис. 1 номенклатура в настоящее время в большей степени позволяет сформировать понимание разнообразия описываемых в научной литературе циклических пептидов. Тем не менее существует расширенная классификация циклических пептидов льна через обозначение названий посредством термина "линусорб" [6, 12]. Обозначение названий циклических пептидов с использованием новой терминологии обычно приводится в дополнение к более традиционному названию.

В России циклическими пептидами занимаются преимущественно в контексте поиска новых антибиотиков (например, циклические липопептиды - эхинокандины [13]) и пищевой токсикологии (например, циклические пептиды ядовитых грибов - аматоксины). Циклические пептиды льна являются его малоизучаемыми компонентами. Профиль циклических пептидов семян льна отечественных сортов до настоящего времени не описан. Оценка белковых компонентов льняного семени чаще всего сводится к выделению белка для пищевых и кормовых целей. Исследования биологической эффективности циклических пептидов льна носят косвенный характер и преимущественно затрагивают их действие только в комплексе с другими компонентами льняного семени.

Цель исследования - обобщение сведений о биологической активности циклических пептидов льна обыкновенного (Linum usitatissimum) для выявления перспектив пищевого применения.

Материал и методы

Для выявления основных направлений исследований был проведен систематический анализ научной литературы по ключевым словам (Linseed, или Flaxseed, или Flax, или Linum usitatissimum) и (Orbitide, или Cyclolinopeptide, или Linusorb, или LOMIX) в системах Google Scholar, PubMed. В общей сложности было выявлено и проанализировано 500 публикаций. Для анализа использовали программное обеспечение Publish or Perish (версия 8) [14]. Анализ тематики публикаций проводили при помощи программы KH Coder (версия 3.Beta.07b) [15, 16] для построения карт совместного употребления слов в текстах публикаций. На карту взаимосвязей были выведены слова, имеющие по меньшей мере 15 упоминаний. Были отображены только 60 наиболее часто используемых терминов.

Результаты

Как показано на рис. 2, основными тематиками исследований в настоящее время являются изучение биологической активности циклических пептидов льна, при этом большинство исследований посвящено изучению их иммуносупрессивной активности и потенциальной цитотоксичности по отношению к раковым клеткам. Кроме того, авторы изучают генетическое разнообразие льна, химический состав его семян, разрабатывают методы экстракции и синтеза циклических пептидов льна.

Профиль авторских коллективов специфичен и характеризуется участием небольшого числа малых и средних экспертных сообществ (рис. 3).

Лидером в области разработки методов экстракции орбитидов льна является канадский коллектив в составе Y.Y. Shim, P.D. Jadhav, M.J.T. Reaney и др. из института Саскачевана (Канада). Коллектив находится в тесном сотрудничестве с производителем продуктов из семян льна (Prairie Tide Diversified Inc.), совместно с которым осуществляет выработку коммерческого препарата смеси из 6 орбитидов льна LOMIX. Вторым по публикационной активности является коллектив Наньчанского Университета (Китай) в составе X.G. Zou, J.Y. Yang, Z.Y. Deng и др. Данный коллектив занимается преимущественно изучением свойств орбитидов in vitro на культурах клеток, в частности на раковых клетках и в условиях индуцированного воспаления, также коллектив занимается разработкой аналитических методов исследования циклических пептидов льна. Указанные коллективы, ведя независимые исследования, тем не менее имеют совместные публикации по различным направлениям работ.

Коллективы исследователей из Польской академии наук, Вроцлавского университета и Лодзинского технического университета специализируются преимущественно на методах химического синтеза орбитидов. Коллектив исследователей из Токийского университета фармацевтики и наук о жизни (Япония) занимается идентификацией и выявлением новых вариантов циклических пептидов льна.

В России существует несколько профильных отраслевых научных институтов, занимающихся селекцией льна. Однако в современных экспериментальных и обзорных работах по положительному действию компонентов семян льна на здоровье человека упоминания о циклических пептидах отсутствуют [5, 17, 18].

До сих пор нет единого представления о биологической роли циклических пептидов в самом растении. Имеются отдельные предположения об их антиоксидантной [19] и фунгицидной роли [20]. При этом в настоящее время описан ряд свойств циклических пептидов льна как экзогенных БАВ.

Биологическая активность

Авторы некоторых исследований, в том числе обзорных работ [21], предполагают, что биологические эффекты циклических пептидов льна аналогичны эффектам цельного льняного масла, действие которого может быть обусловлено их присутствием. В настоящее время ведутся немногочисленные, но разноплановые исследования их биологической эффективности в условиях in vitro и in vivo (см. таблицу).

References

1. Tutelyan V.A., Nikityuk D.B., Baturin A.K., Vasil’ev A.V., Gapparov M.M.G., Zhilinskaya N.V., et al. Nutriome as the direction of the «main blow»: determination of physiological needs for macro- and micronutrients, minor biologically active substances of food. Voprosy pitaniia [Problems of Nutrition]. 2020; 89 (4): 24–34. DOI: https://doi.org/10.24411/0042-8833-2020-10039 (in Russian)
2. Nielsen D.S., Shepherd N.E., Xu W., Lucke A.J., Stoermer M.J., Fairlie D.P. Orally absorbed cyclic peptides. Chem Rev. 2017; 117 (12): 8094–128. DOI: https://doi.org/10.1021/acs.chemrev.6b00838
3. Tan N.-H., Zhou J. Plant cyclopeptides. Chem Rev. 2006; 106 (3): 840–95. DOI: https://doi.org/10.1021/cr040699h
4. Costa L., Sousa E., Fernandes C. Cyclic peptides in pipeline: what future for these great molecules? Pharmaceuticals (Basel). 2023; 16 (7): 996. DOI: https://doi.org/10.3390/ph16070996
5. Povorova Yu.Yu., Ovsepyan S.K., Serova Yu.M. Chemical and biological properties and potential value of oil flax seeds (review). Maslichnye kul’tury [Oil Cultures]. 2023; 193 (1): 73–84. (in Russian)
6. Shim Y.Y., Song Z., Jadhav P.D., Reaney M.J.T. Orbitides from flaxseed (Linum usitatissimum L.): a comprehensive review. Trends Food Sci Technol. 2019; 93: 197–211. DOI: https://doi.org/10.1016/j.tifs.2019.09.007
7. Shim Y.Y., Gui B., Arnison P.G., Wang Y., Reaney M.J.T. Flaxseed (Linum usitatissimum L.) bioactive compounds and peptide nomenclature: a review. Trends Food Sci Technol. 2014; 38 (1): 5–20. DOI: https://doi.org/10.1016/j.tifs.2014.03.011
8. Craik D.J., Young Shim Y., Göransson U., Moss G.P., Tan N., Jadhav P.D., et al. Nomenclature of homodetic cyclic peptides produced from ribosomal precursors: an IUPAC task group interim report. Biopolymers. 2016; 106 (6): 917–24. DOI: https://doi.org/10.1002/bip.22939
9. Okinyo-Owiti D.P., Young L., Burnett P.G., Reaney M.J. New flaxseed orbitides: detection, sequencing, and (15)N incorporation. Biopolymers. 2014; 102 (2): 168–75. DOI: https://doi.org/10.1002/bip.22459
10. Arnison P.G., Bibb M.J., Bierbaum G., Bowers A.A., Bugni T.S., Bulaj G., et al. Ribosomally synthesized and post-translationally modified peptide natural products: overview and recommendations for a universal nomenclature. Nat Prod Rep. 2013; 30 (1): 108–60. DOI: https://doi.org/10.1039/c2np20085f
11. Song Z., Burbridge C., Schneider D.J., Sharbel T.F., Reaney M.J.T. The flax genome reveals orbitide diversity. BMC Genomics. 2022; 23 (1): 534. DOI: https://doi.org/10.1186/s12864-022-08735-x
12. Shim Y.Y., Young L.W., Arnison P.G., Gilding E., Reaney M.J. Proposed systematic nomenclature for orbitides. J Nat Prod. 2015; 78 (4): 645–52. DOI: https://doi.org/10.1021/np500802p
13. Tyurin A.P., Alferova V.A., Paramonov A.S., Shuvalov M.V., Kudryakova G.K., Rogozhin E.A., et al. Gausemycins A,B: cyclic lipoglycopeptides from Streptomyces sp. Angew Chem Int Ed Engl. 2021; 60 (34): 18 694–703. DOI: https://doi.org/10.1002/anie.202104528
14. Harzing A.W. Publish or Perish. 2007. URL: https://harzing.com/resources/publish-or-perish
15. Higuchi K. A two-step approach to quantitative content analysis: KH coder tutorial using Anne of Green Gables (Part I). Ritsumeikan Soc Sci Rev. 2016; 52: 77–91.
16. Higuchi K. A two-step approach to quantitative content analysis: KH coder tutorial using Anne of Green Gables (Part II). Ritsumeikan Soc Sci Rev. 2017; 53: 137–47.
17. Minevich I.E. Functional significance of flax seeds and practice of their use in food technologies. Health, Food & Biotechnology. 2019; 1 (2): 97–120. DOI: https://doi.org/10.36107/hfb.2019.i2.s224 (in Russian)
18. Porokhovinova E.A., Shelenga T.V., Kerv Y.A., Khoreva V.I., Konarev A.V., Yakusheva T.V., et al. Features of profiles of biologically active compounds of primary and secondary metabolism of lines from VIR flax genetic collection, contrasting in size and color of seeds. Plants (Basel). 2022; 11 (6): 750. DOI: https://doi.org/10.3390/plants11060750
19. Sharav O., Shim Y.Y., Okinyo-Owiti D.P., Sammynaiken R., Reaney M.J.T. Effect of cyclolinopeptides on the oxidative stability of flaxseed oil. J Agric Food Chem. 2014; 62 (1): 88–96. DOI: https://doi.org/10.1021/jf4037744
20. Alves da Costa Ribeiro Quintans I.L., Alves da Costa Ribeiro Souza J., Deyholos M.K. Orbitides and free polyamines have similarly limited fungicidal activity against three common pathogens of flax in vitro. FACETS. 2022; 7: 843–52. DOI: https://doi.org/10.1139/facets-2021-0201
21. Shim Y.Y., Kim J.H., Cho J.Y., Reaney M.J.T. Health benefits of flaxseed and its peptides (linusorbs). Crit Rev Food Sci Nutr. 2024; 64 (7): 1845–64. DOI: https://doi.org/10.1080/10408398.2022.2119363
22. Sung N.Y., Jeong D., Shim Y.Y., Ratan Z.A., Jang Y.J., Reaney M.J.T., et al. The anti-cancer effect of linusorb B3 from flaxseed oil through the promotion of apoptosis, inhibition of actin polymerization, and suppression of Src activity in glioblastoma cells. Molecules. 2020; 25 (24): 5881. DOI: https://doi.org/10.3390/molecules25245881
23. Okinyo-Owiti D.P., Dong Q., Ling B., Jadhav P.D., Bauer R., Maley J.M., et al. Evaluating the cytotoxicity of flaxseed orbitides for potential cancer treatment. Toxicol Rep. 2015; 2: 1014–8. DOI: https://doi.org/10.1016/j.toxrep.2015.06.011
24. Zou X.G., Li J., Sun P.L., Fan Y.W., Yang J.Y., Deng Z.Y. Orbitides isolated from flaxseed induce apoptosis against SGC-7901 adenocarcinoma cells. Int J Food Sci Nutr. 2020; 71 (8): 929–39. DOI: https://doi.org/10.1080/09637486.2020.1750573
25. Yang J., Jadhav P.D., Reaney M.J.T., Sammynaiken R., Yang J. A novel formulation significantly increases the cytotoxicity of flaxseed orbitides (linusorbs) LOB3 and LOB2 towards human breast cancer MDA-MB-231 cells. Pharmazie. 2019; 74 (9): 520–2. DOI: https://doi.org/10.1691/ph.2019.9055
26. Yoon J.H., Jang W.Y., Park S.H., Kim H.G., Shim Y.Y., Reaney M.J.T., et al. Anti-melanogenesis effects of a cyclic peptide derived from flaxseed via inhibition of CREB pathway. Int J Mol Sci. 2022; 24 (1): 536. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms24010536
27. Witkowska R., Donigiewicz A., Zimecki M., Zabrocki J. New analogue of cyclolinopeptide B modified by amphiphilic residue of alpha-hydroxymethylmethionine. Acta Biochim Pol. 2004; 51 (1): 67–72.
28. Zimecki M., Artym J., Kałas W., Strządała L., Kaleta-Kuratewicz K., Kuryszko J., et al. Anti-inflammatory activity of a cyclic tetrapeptide in mouse and human experimental models. Pharmaceutics. 2020; 12 (11): 1030. DOI: https://doi.org/10.3390/pharmaceutics12111030
29. Gaymes T.J., Cebrat M., Siemion I.Z., Kay J.E. Cyclolinopeptide A (CLA) mediates its immunosuppressive activity through cyclophilin‐dependent calcineurin inactivation. FEBS Lett. 1997; 418 (1–2): 224–7. DOI: https://doi.org/10.1016/s0014-5793(97)01345-8
30. Drygała P., Olejnik J., Mazur A., Kierus K., Jankowski S., Zimecki M., et al. Synthesis and immunosuppressive activity of cyclolinopeptide A analogues containing homophenylalanine. Eur J Med Chem. 2009; 44 (9): 3731–8. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2009.03.037
31. Zimecki M., Kaczmarek K. Effects of modifications on the immunosuppressive properties of cyclolinopeptide A and its analogs in animal experimental models. Molecules. 2021; 26 (9): 2538. DOI: https://doi.org/10.3390/molecules26092538
32. Katarzyńska J., Artym J., Kochanowska I., Jędrzejczak K., Zimecki M., Lisowski M., et al. 4-Methylpseudoproline analogues of cyclolinopeptide A: synthesis, structural analysis and evaluation of their suppressive effects in selected immunological assays. Peptides. 2020; 132: 170365. DOI: https://doi.org/10.1016/j.peptides.2020.170365
33. Katarzyńska J., Mazur A., Rudzińska E., Artym J., Zimecki M., Jankowski S., et al. Cyclolinopeptide derivatives modify methotrexate-induced suppression of the humoral immune response in mice. Eur J Med Chem. 2011; 46 (9): 4608–17. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2011.07.040
34. Ratan Z.A., Jeong D., Sung N.Y., Shim Y.Y., Reaney M.J.T., Yi Y.S., et al. LOMIX, a mixture of flaxseed linusorbs, exerts anti-inflammatory effects through Src and Syk in the NF-κB pathway. Biomolecules. 2020; 10 (6): 859. DOI: https://doi.org/10.3390/biom10060859
35. Jędrzejczak K., Hrynczyszyn P., Szczesio M., Artym J., Jastrząbek T., Kocięba M., et al. Synthesis and biological activity of cyclolinopeptide A analogues modified with γ4-bis(homo-phenylalanine). Bioorg Med Chem. 2017; 25 (16): 4265–76. DOI: https://doi.org/10.1016/j.bmc.2017.05.063
36. Jędrzejczak K., Hrynczyszyn P., Artym J., Kocięba M., Zimecki M., Zabrocki J., et al. Synthesis and biological activity of cyclolinopeptide A analogues modified with γ3-bis(homophenylalanine). Eur J Med Chem. 2014; 86: 515–27. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2014.09.014
37. Liao H.J., Tzen J.T.C. The potential role of cyclopeptides from Pseudostellaria heterophylla, Linum usitatissimum and Drymaria diandra, and peptides derived from heterophyllin B as dipeptidyl peptidase IV inhibitors for the treatment of type 2 diabetes: an in silico study. Metabolites. 2022; 12 (5): 387. DOI: https://doi.org/10.3390/metabo1
    
    2050387
38. Liao H.J., Tzen J.T.C. Investigating potential GLP-1 receptor agonists in cyclopeptides from Pseudostellaria heterophylla, Linum usitatissimum, and Drymaria diandra, and peptides derived from heterophyllin B for the treatment of type 2 diabetes: an in silico study. Metabolites. 2022; 12 (6): 549. DOI: https://doi.org/10.3390/metabo12060549
39. Kaneda T., Yoshida H., Nakajima Y., Toishi M., Nugroho A.E., Morita H. Cyclolinopeptides, cyclic peptides from flaxseed with osteoclast differentiation inhibitory activity. Bioorg Med Chem Lett. 2016; 26 (7): 1760–1. DOI: https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2016.02.040
40. Bell A., McSteen P.M., Cebrat M., Picur B., Siemion I.Z. Antimalarial activity of cyclolinopeptide A and its analogues. Acta Pol Pharm. 2000; 57 (suppl): 134–6.
41. Rempel B., Gui B., Maley J., Reaney M., Sammynaiken R. Biomolecular interaction study of cyclolinopeptide A with human serum albumin. J Biomed Biotechnol. 2010; 2010: 1–8. DOI: https://doi.org/10.1155/2010/737289
42. Jadhav P.D., Shim Y.Y., Reaney M.J.T. Affinity binding of chicken apolipoprotein A1 to a novel flax orbitide (linusorb). RSC Adv. 2018; 8 (32): 17 702–9. DOI: https://doi.org/10.1039/c8ra01757c
43. Peng C., Li J., Zhao A., Yu S., Zheng L., Deng Z.Y. Non‐oxidized and oxidized flaxseed orbitides differently induce HepG2 cell apoptosis: involvement of cellular uptake and membrane death receptor DR4. J Sci Food Agric. 2024; 104 (7): 4296–308. DOI: https://doi.org/10.1002/jsfa.13315
44. Chen J., Li W., Lee Y.Y., Cai Z., Chen J., Wang Y. The synergistic treatment of cyclolinopeptide J and calcium carbonate nanoparticles for osteoporosis via BMP/Wnt signaling: in vivo and in vitro. J Funct Foods. 2023; 110: 105826. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jff.2023.105826
45. Górski A., Kasprzycka M., Nowaczyk M., Wieczoreck Z., Siemion I.Z., Szelejewski W., et al. Cyclolinopeptide: a novel immunosuppressive agent with potential anti-lipemic activity. Transplant Proc. 2001; 33 (1–2): 553. DOI: https://doi.org/10.1016/S0041-1345(00)02139-4
46. Zou X.G., Shim Y.Y., Cho J.Y., Jeong D., Yang J., Deng Z.Y., et al. Flaxseed orbitides, linusorbs, inhibit LPS-induced THP-1 macrophage inflammation. RSC Adv. 2020; 10 (38): 22 622–30. DOI: https://doi.org/10.1039/c9ra09058d
47. Li J., Chen J., Huang P., Cai Z., Zhang N., Wang Y., et al. The anti-inflammatory mechanism of flaxseed linusorbs on lipopolysaccharide-induced RAW 264.7 macrophages by modulating TLR4/NF-κB/MAPK pathway. Foods. 2023; 12 (12): 2398. DOI: https://doi.org/10.3390/foods12122398
48. Kleigrewe K., Haack M., Baudin M., Ménabréaz T., Crovadore J., Masri M., et al. Dietary modulation of the human gut microbiota and metabolome with flaxseed preparations. Int J Mol Sci. 2022; 23 (18): 10473. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms231810473
49. Behsaz B., Mohimani H., Gurevich A., Prjibelski A., Fisher M., Vargas F., et al. De novo peptide sequencing reveals many cyclopeptides in the human gut and other environments. Cell Syst. 2020; 10 (1): 99–108.e5. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cels.2019.11.007
50. Mani U.V., Mani I., Biswas M., Kumar S.N. An open-label study on the effect of flax seed powder (Linum usitatissimum) supplementation in the management of diabetes mellitus. J Diet Suppl. 2011; 8 (3): 257–65. DOI: https://doi.org/10.3109/19390211.2011.593615
51. Pan A., Sun J., Chen Y., Ye X., Li H., Yu Z., et al. Effects of a flaxseed-derived lignan supplement in type 2 diabetic patients: a randomized, double-blind, cross-over trial. Gagnier J. editor. PLoS One. 2007; 2 (11): e1148. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0001148
52. Deng S., Li J., Luo T., Deng Z. Flaxseed cyclic peptide [1-9-NαC]-linusorb B3 (CLA) improves oxidative stability of flaxseed oil by chelating metal ions and intermediate oxidative products. J Agric Food Chem. 2022; 70 (50): 15 776–86. DOI: https://doi.org/10.1021/acs.jafc.2c06102
53. Fojnica A., Leis H.J., Murkovic M. Identification and characterization of the stability of hydrophobic cyclolinopeptides from flaxseed oil. Front Nutr. 2022; 9: 903611. DOI: https://doi.org/10.3389/fnut.2022.903611
54. Aladedunye F., Sosinska E., Przybylski R. Flaxseed cyclolinopeptides: analysis and storage stability. J Am Oil Chem Soc. 2013; 90 (3): 419–28. DOI: https://doi.org/10.1007/s11746-012-2173-0
55. Mueed A., Ma H., Madjirebaye P., Ali A., Ali S., Yu J., et al. Effect of flaxseed oil cyclolinopeptides on lipid oxidation, protein oxidation, and lipid profile during in vitro digestion of high-fat beef. Food Chem. 2025; 463 (pt 3): 141256. DOI: https://doi.org/10.1016/j.foodchem.2024.141256
56. Liu Z., Lee Y.Y., Tan C.P., Wang Y., Qiu C. Improved solubility and bioavailability of cyclolinopeptides by diacylglycerol in the β-cyclodextrin Pickering emulsions. Food Chem. 2024; 464 (pt 1): 141553. DOI: https://doi.org/10.1016/j.foodchem.2024.141553
57. FAOSTAT [Electronic resource]. URL: https://www.fao.org/faostat/en/#data/QCL/visualize (date of access September 12, 2024).
58. Ivanova E.V., Andronik E.L., Batyukov D.A. Oil flax: leading producers and production market (review). Vestnik Belorusskoy gosudarstvennoy sel’skokhozyaystvennoy akademii [Bulletin of the Belarusian State Agricultural Academy]. 2022; (3): 69–75. (in Russian)

Литература

1. Тутельян В.А., Никитюк Д.Б., Батурин А.К., Васильев А.В., Гаппаров М.М.Г, Жилинская Н.В. и др. Нутриом как направление "главного удара": определение физиологических потребностей в макро- и микронутриентах, минорных биологически активных веществах пищи // Вопросы питания. 2020. Т. 89, № 4. С. 24-34. DOI: https://doi.org/10.24411/0042-8833-2020-10039

2. Nielsen D.S., Shepherd N.E., Xu W., Lucke A.J., Stoermer M.J., Fairlie D.P. Orally absorbed cyclic peptides // Chem. Rev. 2017. Vol. 117, N 12. P. 8094-8128. DOI: https://doi.org/10.1021/acs.chemrev.6b00838

3. Tan N.-H., Zhou J. Plant cyclopeptides // Chem. Rev. 2006. Vol. 106, N 3. P. 840-895. DOI: https://doi.org/10.1021/cr040699h

4. Costa L., Sousa E., Fernandes C. Cyclic peptides in pipeline: what future for these great molecules? // Pharmaceuticals (Basel). 2023. Vol. 16, N 7. P. 996. DOI: https://doi.org/10.3390/ph16070996

5. Поморова Ю.Ю., Овсепян С.К., Серова Ю.М. Химико-биологические свойства и потенциальная ценность семян масличного льна (обзор) // Масличные культуры. 2023. Т. 193, № 1. С. 73-84.

6. Shim Y.Y., Song Z., Jadhav P.D., Reaney M.J.T. Orbitides from flaxseed (Linum usitatissimum L.): a comprehensive review // Trends Food Sci. Technol. 2019. Vol. 93. P. 197-211. DOI: https://doi.org/10.1016/j.tifs.2019.09.007

7. Shim Y.Y., Gui B., Arnison P.G., Wang Y., Reaney M.J.T. Flaxseed (Linum usitatissimum L.) bioactive compounds and peptide nomenclature: a review // Trends Food Sci. Technol. 2014. Vol. 38, N 1. P. 5-20. DOI: https://doi.org/10.1016/j.tifs.2014.03.011

8. Craik D.J., Young Shim Y., Göransson U., Moss G.P., Tan N., Jadhav P.D. et al. Nomenclature of homodetic cyclic peptides produced from ribosomal precursors: an IUPAC task group interim report // Biopolymers. 2016. Vol. 106, N 6. P. 917-924. DOI: https://doi.org/10.1002/bip.22939

9. Okinyo-Owiti D.P., Young L., Burnett P.G., Reaney M.J. New flaxseed orbitides: detection, sequencing, and (15)N incorporation // Biopolymers. 2014. Vol. 102, N 2. P. 168-175. DOI: https://doi.org/10.1002/bip.22459

10. Arnison P.G., Bibb M.J., Bierbaum G., Bowers A.A., Bugni T.S., Bulaj G. et al. Ribosomally synthesized and post-translationally modified peptide natural products: overview and recommendations for a universal nomenclature // Nat. Prod. Rep. 2013. Vol. 30, N 1. P. 108-160. DOI: https://doi.org/10.1039/c2np20085f

11. Song Z., Burbridge C., Schneider D.J., Sharbel T.F., Reaney M.J.T. The flax genome reveals orbitide diversity // BMC Genomics. 2022. Vol. 23, N 1. Р. 534. DOI: https://doi.org/10.1186/s12864-022-08735-x

12. Shim Y.Y., Young L.W., Arnison P.G., Gilding E., Reaney M.J. Proposed systematic nomenclature for orbitides // J. Nat. Prod. 2015. Vol. 78, N 4. P. 645-652. DOI: https://doi.org/10.1021/np500802p

13. Tyurin A.P., Alferova V.A., Paramonov A.S., Shuvalov M.V., Kudryakova G.K., Rogozhin E.A. et al. Gausemycins A,B: cyclic lipoglycopeptides from Streptomyces sp. // Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2021. Vol. 60, N 34. P. 18 694-18 703. DOI: https://doi.org/10.1002/anie.202104528

14. Harzing A.W. Publish or Perish. 2007. URL: https://harzing.com/resources/publish-or-perish

15. Higuchi K. A two-step approach to quantitative content analysis: KH coder tutorial using Anne of Green Gables (Part I) // Ritsumeikan Soc. Sci. Rev. 2016. Vol. 52. P. 77-91.

16. Higuchi K. A two-step approach to quantitative content analysis: KH coder tutorial using Anne of Green Gables (Part II) // Ritsumeikan Soc. Sci. Rev. 2017. Vol. 53. P. 137-147.

17. Миневич И.Э. Функциональная значимость семян льна и практика их использования в пищевых технологиях // Health, Food & Biotechnology. 2019. Т. 1, № 2. С. 97-120. DOI: https://doi.org/10.36107/hfb.2019.i2.s224

18. Porokhovinova E.A., Shelenga T.V., Kerv Y.A., Khoreva V.I., Konarev A.V., Yakusheva T.V. et al. Features of profiles of biologically active compounds of primary and secondary metabolism of lines from VIR flax genetic collection, contrasting in size and color of seeds // Plants (Basel). 2022. Vol. 11, N 6. P. 750. DOI: https://doi.org/10.3390/plants11060750

19. Sharav O., Shim Y.Y., Okinyo-Owiti D.P., Sammynaiken R., Reaney M.J.T. Effect of cyclolinopeptides on the oxidative stability of flaxseed oil // J. Agric. Food Chem. 2014. Vol. 62, N 1. P. 88-96. DOI: https://doi.org/10.1021/jf4037744

20. Alves da Costa Ribeiro Quintans I.L., Alves da Costa Ribeiro Souza J., Deyholos M.K. Orbitides and free polyamines have similarly limited fungicidal activity against three common pathogens of flax in vitro // FACETS. 2022. Vol. 7. P. 843-852. DOI: https://doi.org/10.1139/facets-2021-0201

21. Shim Y.Y., Kim J.H., Cho J.Y., Reaney M.J.T. Health benefits of flaxseed and its peptides (linusorbs) // Crit. Rev. Food Sci. Nutr. 2024. Vol. 64, N 7. P. 1845-1864. DOI: https://doi.org/10.1080/10408398.2022.2119363

22. Sung N.Y., Jeong D., Shim Y.Y., Ratan Z.A., Jang Y.J., Reaney M.J.T. et al. The anti-cancer effect of linusorb B3 from flaxseed oil through the promotion of apoptosis, inhibition of actin polymerization, and suppression of Src activity in glioblastoma cells // Molecules. 2020. Vol. 25, N 24. P. 5881. DOI: https://doi.org/10.3390/molecules25245881

23. Okinyo-Owiti D.P., Dong Q., Ling B., Jadhav P.D., Bauer R., Maley J.M. et al. Evaluating the cytotoxicity of flaxseed orbitides for potential cancer treatment // Toxicol. Rep. 2015. Vol. 2. P. 1014-1018. DOI: https://doi.org/10.1016/j.toxrep.2015.06.011

24. Zou X.G., Li J., Sun P.L., Fan Y.W., Yang J.Y., Deng Z.Y. Orbitides isolated from flaxseed induce apoptosis against SGC-7901 adenocarcinoma cells // Int. J. Food Sci. Nutr. 2020. Vol. 71, N 8. P. 929-939. DOI: https://doi.org/10.1080/09637486.2020.1750573

25. Yang J., Jadhav P.D., Reaney M.J.T., Sammynaiken R., Yang J. A novel formulation significantly increases the cytotoxicity of flaxseed orbitides (linusorbs) LOB3 and LOB2 towards human breast cancer MDA-MB-231 cells // Pharmazie. 2019. Vol. 74, N 9. P. 520-522. DOI: https://doi.org/10.1691/ph.2019.9055

26. Yoon J.H., Jang W.Y., Park S.H., Kim H.G., Shim Y.Y., Reaney M.J.T. et al. Anti-melanogenesis effects of a cyclic peptide derived from flaxseed via inhibition of CREB pathway // Int. J. Mol. Sci. 2022. Vol. 24, N 1. P. 536. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms24010536

27. Witkowska R., Donigiewicz A., Zimecki M., Zabrocki J. New analogue of cyclolinopeptide B modified by amphiphilic residue of alpha-hydroxymethylmethionine // Acta Biochim. Pol. 2004. Vol. 51, N 1. P. 67-72.

28. Zimecki M., Artym J., Kałas W., Strządała L., Kaleta-Kuratewicz K., Kuryszko J. et al. Anti-inflammatory activity of a cyclic tetrapeptide in mouse and human experimental models // Pharmaceutics. 2020. Vol. 12, N 11. P. 1030. DOI: https://doi.org/10.3390/pharmaceutics12111030

29. Gaymes T.J., Cebrat M., Siemion I.Z., Kay J.E. Cyclolinopeptide A (CLA) mediates its immunosuppressive activity through cyclophilin‐dependent calcineurin inactivation // FEBS Lett. 1997. Vol. 418, N 1-2. P. 224-227. DOI: https://doi.org/10.1016/s0014-5793(97)01345-8

30. Drygała P., Olejnik J., Mazur A., Kierus K., Jankowski S., Zimecki M. et al. Synthesis and immunosuppressive activity of cyclolinopeptide A analogues containing homophenylalanine // Eur. J. Med. Chem. 2009. Vol. 44, N 9. P. 3731-3738. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2009.03.037

31. Zimecki M., Kaczmarek K. Effects of modifications on the immunosuppressive properties of cyclolinopeptide A and its analogs in animal experimental models // Molecules. 2021. Vol. 26, N 9. P. 2538. DOI: https://doi.org/10.3390/molecules26092538

32. Katarzyńska J., Artym J., Kochanowska I., Jędrzejczak K., Zimecki M., Lisowski M. et al. 4-Methylpseudoproline analogues of cyclolinopeptide A: synthesis, structural analysis and evaluation of their suppressive effects in selected immunological assays // Peptides. 2020. Vol. 132. Article ID 170365. DOI: https://doi.org/10.1016/j.peptides.2020.170365

33. Katarzyńska J., Mazur A., Rudzińska E., Artym J., Zimecki M., Jankowski S. et al. Cyclolinopeptide derivatives modify methotrexate-induced suppression of the humoral immune response in mice // Eur. J. Med. Chem. 2011. Vol. 46, N 9. P. 4608-4617. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2011.07.040

34. Ratan Z.A., Jeong D., Sung N.Y., Shim Y.Y., Reaney M.J.T., Yi Y.S. et al. LOMIX, a mixture of flaxseed linusorbs, exerts anti-inflammatory effects through Src and Syk in the NF-κB pathway // Biomolecules. 2020. Vol. 10, N 6. P. 859. DOI: https://doi.org/10.3390/biom10060859

35. Jędrzejczak K., Hrynczyszyn P., Szczesio M., Artym J., Jastrząbek T., Kocięba M. et al. Synthesis and biological activity of cyclolinopeptide A analogues modified with γ4-bis(homo-phenylalanine) // Bioorg. Med. Chem. 2017. Vol. 25, N 16. P. 4265-4276. DOI: https://doi.org/10.1016/j.bmc.2017.05.063

36. Jędrzejczak K., Hrynczyszyn P., Artym J., Kocięba M., Zimecki M., Zabrocki J. et al. Synthesis and biological activity of cyclolinopeptide A analogues modified with γ3-bis(homophenylalanine) // Eur. J. Med. Chem. 2014. Vol. 86. P. 515-527. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2014.09.014

37. Liao H.J., Tzen J.T.C. The potential role of cyclopeptides from Pseudostellaria heterophylla, Linum usitatissimum and Drymaria diandra, and peptides derived from heterophyllin B as dipeptidyl peptidase IV inhibitors for the treatment of type 2 diabetes: an in silico study // Metabolites. 2022. Vol. 12, N 5. P. 387. DOI: https://doi.org/10.3390/metabo12050387

38. Liao H.J., Tzen J.T.C. Investigating potential GLP-1 receptor agonists in cyclopeptides from Pseudostellaria heterophylla, Linum usitatissimum, and Drymaria diandra, and peptides derived from heterophyllin B for the treatment of type 2 diabetes: an in silico study // Metabolites. 2022. Vol. 12, N 6. P. 549. DOI: https://doi.org/10.3390/metabo12060549

39. Kaneda T., Yoshida H., Nakajima Y., Toishi M., Nugroho A.E., Morita H. Cyclolinopeptides, cyclic peptides from flaxseed with osteoclast differentiation inhibitory activity // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2016. Vol. 26, N 7. P. 1760-1761. DOI: https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2016.02.040

40. Bell A., McSteen P.M., Cebrat M., Picur B., Siemion I.Z. Antimalarial activity of cyclolinopeptide A and its analogues // Acta Pol. Pharm. 2000. Vol. 57, suppl. P. 134-136.

41. Rempel B., Gui B., Maley J., Reaney M., Sammynaiken R. Biomolecular interaction study of cyclolinopeptide A with human serum albumin // J. Biomed. Biotechnol. 2010. Vol. 2010. P. 1-8. DOI: https://doi.org/10.1155/2010/737289

42. Jadhav P.D., Shim Y.Y., Reaney M.J.T. Affinity binding of chicken apolipoprotein A1 to a novel flax orbitide (linusorb) // RSC Adv. 2018. Vol. 8, N 32. P. 17 702-17 709. DOI: https://doi.org/10.1039/c8ra01757c

43. Peng C., Li J., Zhao A., Yu S., Zheng L., Deng Z.Y. Non‐oxidized and oxidized flaxseed orbitides differently induce HepG2 cell apoptosis: involvement of cellular uptake and membrane death receptor DR4 // J. Sci. Food Agric. 2024. Vol. 104, N 7. Р. 4296-4308. DOI: https://doi.org/10.1002/jsfa.13315

44. Chen J., Li W., Lee Y.Y., Cai Z., Chen J., Wang Y. The synergistic treatment of cyclolinopeptide J and calcium carbonate nanoparticles for osteoporosis via BMP/Wnt signaling: in vivo and in vitro // J. Funct. Foods. 2023. Vol. 110. Article ID 105826. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jff.2023.105826

45. Górski A., Kasprzycka M., Nowaczyk M., Wieczoreck Z., Siemion I.Z., Szelejewski W. et al. Cyclolinopeptide: a novel immunosuppressive agent with potential anti-lipemic activity // Transplant. Proc. 2001. Vol. 33, N 1-2. P. 553. DOI: https://doi.org/10.1016/S0041-1345(00)02139-4

46. Zou X.G., Shim Y.Y., Cho J.Y., Jeong D., Yang J., Deng Z.Y. et al. Flaxseed orbitides, linusorbs, inhibit LPS-induced THP-1 macrophage inflammation // RSC Adv. 2020. Vol. 10, N 38. P. 22 622-22 630. DOI: https://doi.org/10.1039/c9ra09058d

47. Li J., Chen J., Huang P., Cai Z., Zhang N., Wang Y. et al. The anti-inflammatory mechanism of flaxseed linusorbs on lipopolysaccharide-induced RAW 264.7 macrophages by modulating TLR4/NF-κB/MAPK pathway // Foods. 2023. Vol. 12, N 12. Р. 2398. DOI: https://doi.org/10.3390/foods12122398

48. Kleigrewe K., Haack M., Baudin M., Ménabréaz T., Crovadore J., Masri M. et al. Dietary modulation of the human gut microbiota and metabolome with flaxseed preparations // Int. J. Mol. Sci. 2022. Vol. 23, N 18. Article ID 10473. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms231810473

49. Behsaz B., Mohimani H., Gurevich A., Prjibelski A., Fisher M., Vargas F. et al. De novo peptide sequencing reveals many cyclopeptides in the human gut and other environments // Cell Syst. 2020. Vol. 10, N 1. P. 99-108.e5. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cels.2019.11.007

50. Mani U.V., Mani I., Biswas M., Kumar S.N. An open-label study on the effect of flax seed powder (Linum usitatissimum) supplementation in the management of diabetes mellitus // J. Diet. Suppl. 2011. Vol. 8, N 3. P. 257-265. DOI: https://doi.org/10.3109/19390211.2011.593615

51. Pan A., Sun J., Chen Y., Ye X., Li H., Yu Z. et al. Effects of a flaxseed-derived lignan supplement in type 2 diabetic patients: a randomized, double-blind, cross-over trial. Gagnier J. editor // PLoS One. 2007. Vol. 2, N 11. Article ID e1148. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0001148

52. Deng S., Li J., Luo T., Deng Z. Flaxseed cyclic peptide [1-9-NαC]-linusorb B3 (CLA) improves oxidative stability of flaxseed oil by chelating metal ions and intermediate oxidative products // J. Agric. Food Chem. 2022. Vol. 70, N 50. P. 15 776-15 786. DOI: https://doi.org/10.1021/acs.jafc.2c06102

53. Fojnica A., Leis H.J., Murkovic M. Identification and characterization of the stability of hydrophobic cyclolinopeptides from flaxseed oil // Front. Nutr. 2022. Vol. 9. Article ID 903611. DOI: https://doi.org/10.3389/fnut.2022.903611

54. Aladedunye F., Sosinska E., Przybylski R. Flaxseed cyclolinopeptides: analysis and storage stability // J. Am. Oil Chem. Soc. 2013. Vol. 90, N 3. P. 419-428. DOI: https://doi.org/10.1007/s11746-012-2173-0

55. Mueed A., Ma H., Madjirebaye P., Ali A., Ali S., Yu J. et al. Effect of flaxseed oil cyclolinopeptides on lipid oxidation, protein oxidation, and lipid profile during in vitro digestion of high-fat beef // Food Chem. 2025. Vol. 463, pt 3. Article ID 141256. DOI: https://doi.org/10.1016/j.foodchem.2024.141256

56. Liu Z., Lee Y.Y., Tan C.P., Wang Y., Qiu C. Improved solubility and bioavailability of cyclolinopeptides by diacylglycerol in the β-cyclodextrin Pickering emulsions // Food Chem. 2024. Vol. 464, pt 1. Article ID 141553. DOI: https://doi.org/10.1016/j.foodchem.2024.141553

57. FAOSTAT [Электронный ресурс]. URL: https://www.fao.org/faostat/en/#data/QCL/visualize (дата обращения: 12.09.2024).

58. Иванова Е.В., Андроник Е.Л., Батюков Д.А. Лен масличный: ведущие производители и рынок производства (обзор) // Вестник Белорусской государственной сельскохозяйственной академии. 2022. № 3. С. 69-75.

All articles in our journal are distributed under the CC BY-NC-ND 4.0 (Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International)

© GEOTAR-Media Publishing Group. The use of textual and illustrative content from this publication for the training of any artificial intelligence systems - including machine learning models and neural networks - is strictly prohibited without the prior written consent of the copyright holder.