Стрептозотоциновые модели сахарного диабета

Мазо Владимир Кимович; Сидорова Юлия Сергеевна; Зорин Сергей Николаевич; Кочеткова Алла Алексеевна

РезюмеВведение химических соединений при моделировании сахарного диабета (СД) априори не может удовлетворительно отражать процесс развития этого заболевания. Тем не менее выбор той или иной экспериментальной модели СД 1 или 2 типа во многом определяется целью исследования: тестированием фармакологической активности, генетическими исследованиями или выяснением механизмов развития заболевания. Высокая стоимость соответствующих генетических линий лабораторных животных, трудоемкость воспроизведения модели, специальные условия ухода и высокая степень инбридинга определяют необходимость разработки, апробации и совершенствования негенетических моделей. Наибольшее распространение в современной экспериментальной диабетологии получили химические модели СД 1 типа, воспроизводимые введением аллоксана, и стрептозотоциновые модели СД смешанного или 2 типа. Чувствительность к введению этих диабетогенных соединений может существенно зависеть не только от видовой принадлежности, но и от генетической линии животного и его возраста. Приводятся исследования, в которых введением стрептозо-тоцина (СТЦ) лабораторным грызунам (мышам и крысам) моделировали СД 2 типа. Отмечается, что предварительное введение животным никотинамида позволяет воспроизводить состояние, в большей степени соответствующее СД 2 типа. С учетом ведущей роли абдоминального ожирения как фактора риска СД 2 типа значительное внимание в статье уделено моделированию СД 2 типа введением СТЦ на фоне высокожировой диеты. Наряду с моделью стрептозотоцинового СД 2 типа у ожиревших лабораторных грызунов разработаны и используются альтернативные модели стрептозотоцинового СД 2 типа на грызунах, потребляющих рационы с высоким содержанием фруктозы. Сочетанное действие СТЦ в низкой дозировке и высокофруктозного рациона позволяет в относительно короткий период времени индуцировать развитие СД 2 типа у крыс. Делается заключение, что моделирование СД введением СТЦ лабораторным грызунам широко востребовано для оптимизации поиска биологически активных веществ антидиабетического действия в опытах in vivo и является этапом, предшествующим их клиническим испытаниям в составе специализированных профилактических и/или лечебных продуктов.

Ключевые слова:экспериментальная модель, сахарный диабет, стрепто-зотоцин

Как уже отмечалось в наших предыдущих публикациях, прогресс молекулярной биологии позволил использовать при моделировании in vivo сахарного диабета (СД) трансгенных и нокаутных животных [1, 2]. Экстраполяции результатов, полученных при моделировании СД с использованием генетических линий лабораторных животных, на организм человека существенно более оправдана по сравнению с так называемыми химическим моделями СД [2, 3]. Однако выбор той или иной экспериментальной модели СД 1 или 2 типа во многом определяется целью исследования, а именно тестированием фармакологической активности, генетическими исследованиями или выяснением механизмов развития заболевания [4].

Высокая стоимость соответствующих генетических линий лабораторных животных, трудоемкость воспроизведения модели, специальные условия ухода и высокая степень инбридинга определяют необходимость разработки, апробации и совершенствования негенетических моделей [5]. Соответственно для оценки возможного использования природных биологически активных веществ (БАВ) в диетотерапии и профилактике СД наряду с генетическими линиями животных достаточно широко используются лабораторные грызуны с нарушениями углеводного обмена, индуцированными введением таких химических соединений, как аллоксан, стрептозото-цин (СТЦ), дитизон и некоторых других. Наибольшее распространение в современной экспериментальной диабетологии получили химические модели СД 1 типа, воспроизводимые введением аллоксана, являющегося продуктом распада мочевой кислоты (уреид мезокса-левой кислоты), избирательно поражающего β-клетки. Деструктивное действие аллоксана на β-клетки реализуется генерацией активных форм кислорода в циклической реакции с 5-гидроксибарбитуровой кислотой [6]. При аллоксан-индуцированном СД в панкреатических островках могут быть определены лишь единичные β-клетки с признаками значительной деструкции (конденсация хроматина ядер, отсутствие секреторных гранул и другие признаки значительных нарушений) [7].

Стрептозотоцин (N-нитрозопроизводное глюкозами-на, брутто формула C₈H₁₅N₃O₇) является антибиотиком широкого спектра действия и представляет собой, как и аллоксан, структурный аналог глюкозы. В результате внутрибрюшинного или внутривенного введения СТЦ переносится в β-клетки поджелудочной железы ГЛУТ-2 траспортером и вызывает алкилирование ДНК. Последующая активация поли(АДФ-рибоза)синтетазы ведет к истощению никотинамидадениндинуклеотида (НАД+), снижению клеточного уровня аденозинтрифосфорной кислоты, некрозу клеток и последующему ингибирова-нию продукции инсулина и развитию инсулинорезистент-ности [8]. Негативные проявления сопровождаются активацией свободнорадикального окисления вследствие избыточного образования оксида азота [5]. В отличие от аллоксана при моделировании СД введением животным оптимально подобранных доз СТЦ можно добиваться существенно меньшей деструкции β-клеток по сравнению с таковой при введении аллоксана. Подробное сравнительное обсуждение механизмов цитотоксичекого действия аллоксана и стрептозотоцина не входит в задачи данного обзора. Различные гипотетические механизмы патофизиологического действия аллоксана и СТЦ обсуждаются, в частности, в обзорных статьях [9, 10]. В зависимости от дозы и способа введения как аллок-сана, так и СТЦ моделируются состояния углеводного обмена, которые в той или иной степени соответствуют различным клиническим типам СД. Чувствительность к введению этих диабетогенных соединений может существенно зависеть не только от видовой принадлежности, но и от генетической линии животного и его возраста. Так, в работе [11] было показано повышение чувствительности крыс линии Sprague-Dawley к однократному внутрибрюшинному введению СТЦ по сравнению с бестимусными крысами линии Crl:NIH-Fox1RNU. Следует заметить, что авторы некоторых работ, в которых мышам или крысам вводятся значительные дозы СТЦ, не определяли тип разрабатываемых ими моделей СД [12-15]. Например, моделирование СД воспроизводили на крысах линии Вистар с исходной массой тела 180-210 г внутрибрюшинным введением СТЦ в дозе 50 мг на 1 кг массы тела однократно, развитие СД подтверждали через 120 ч и в дальнейший эксперимент отбирали животных с уровнем глюкозы на сытый желудок выше 250 мг% (13,89 мМ). Введение этим животным в течение 6 нед 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропиона-та, который является структурным аналогом γ-бутиробе-таина (предшественника карнитина), внутрибрюшинно или перорально оказывало гипогликемический и ги-полипидемический эффекты: снижение в крови уровня глюкозы, триглицеридов, замедление накопления гликированного гемоглобина, улучшение показателей теста толерантности глюкозы [14]. Гипогликемический эффект тестируемого соединения при моделировании СТЦ диабета авторы работы связывают с его способностью усиливать пролиферацию в выживших β-клетках. Однократное внутрибрюшинное введение СТЦ в дозе 40 мг на 1 кг массы тела вызывало стабильную гипергликемию у крыс-самцов линии Вистар (масса тела 200-250 г): содержание глюкозы в плазме крови у СТЦ-индуцированных крыс было более чем в 2,5 раза выше, чем у контрольных животных. Также была достоверно повышена концентрация триглицеридов [15].

Моделирование СД 2 типа введением СТЦ новорожденным животным осуществлено в ряде работ. В частности с использованием схемы, предложенной сравнительно давно в работах [16, 17], новорожденным беспородным белым крысятам одноразово внутривенно вводили СТЦ (100 мкг на 1 г массы тела) и затем вызывали абдоминальное ожирение, используя высокожировую диету [17]. Было установлено, что ведущую роль в развитии комплекса метаболических и функциональных изменений сердца у этих животных играет периферическая инсулинорезистентность. Неонатальная СТЦ модель СД 2 типа была воспроизведена в работе [18], выявившей при этой патологии нарушения в сопряженных с Gj-белками сигнальных каскадах, посредством которых осуществляется гормональное ингибирова-ние аденилатциклазы. Одноразовое внутрибрюшинное введение СТЦ двухдневным крысятам линии Вистар в дозировке 90 мг на 1 кг массы тела вызывало у них гипергликемию и оральную непереносимость глюкозы, выявляемые через 12 нед после инъекции СТЦ. У этих животных также были повышены уровни холестерина (ХС) и триглицеридов в сыворотке крови [19]. Существенно меньшую разовую дозировку СТЦ (20 мг на 1 кг массы тела), но внутривенно и 5-кратно использовали, моделируя СД 2 типа у крыс с массой тела 300-340 г, которым дополнительно через неделю подкожно вводили 0,2 мл полного адъюванта Фрейнда. Имели место гипергликемия и ультрамикроскопические признаки необратимого нарушения части панкреатических β-клеток [7].

Одним из возможных приближений большего соответствия стрептозотоциновой модели СД 2 типа является предварительное введение животным никотинамида, повышающее устойчивость β-клеток островков Лан-герганса к повреждающему действию СТЦ [20, 21]. Так, в работе [22] было показано, что однократное внутри-брюшинное введение никотинамида в дозе 180 мг на 1 кг массы тела крысы и последующее введение СТЦ (50 мг на 1 кг массы тела) позволяло моделировать СД 2 типа, характеризующийся нарушением реологических показателей крови, что делает возможным использовать эту модель для тестирования соответствующих корригирующих препаратов.

С учетом ведущей роли абдоминального ожирения как фактора риска различных алиментарно-зависимых хронических заболеваний значительное развитие получило моделирование СД 2 типа введением СТЦ на фоне высокожировой диеты. Обсуждение генетических и негенетических моделей СД 2 типа с использованием ожиревших лабораторных животных - грызунов представлено в обзорных статьях [3, 4]. В таблице, составленной с использованием данных, представленных в обзоре [3], дано определенное представление о СТЦ-моделирова-нии СД 2 типа в 2000-2013 гг.

Модель СД 2 типа на белых аутбредных крысах-самцах, которым двукратно внутрибрюшинно вводили СТЦ в дозе 35 мг на 1 кг массы тела, получающих рацион с повышенным содержанием (30% по калорийности) жирового компонента, была использована для тестирования влияния экстракта крапивы на некоторые показатели углеводного и липидного обмена [37]. У СТЦ-индуцированных животных уровень глюкозы в крови натощак варьировал от 10 до 32 ммоль/л, среднее содержание гликированного гемоглобина (HbA_1c) 8,6%, а концентрация триглицеридов была повышена в 8 раз. Было показано достоверное (р<0,05) гипогли-кемическое и гиполипидемическое действие курсового введения экстракта: содержание глюкозы снизилось на 31-74%, среднее содержание HbA_1c составило 7,8%, нормализовались уровень триглицеридов и индекс атерогенности, восстанавливалась чувствительность к инсулину. Идентичная модель была использована для тестирования влияния экстракта галеги лекарственной на метаболизм липидов [38]. Потребление экстракта снижало концентрацию глюкозы, HbA_1c, общего ХС в крови и восстанавливало чувствительность к инсулину. Модель СД 2 типа воспроизводили в работе [39] на КМ-мышах [Chinese Kunming mice (Mus musculus, Km)], которым на фоне высокожирового рациона однократно вводили СТЦ в дозе 120 мг на 1 кг массы тела. Имели место выраженное повышение чувствительности к инсулину, снижение гипергликемии, увеличение экспрессии транспортера глюкозы ГЛЮТ-4, повышение активности AMФ-активируемой протеинкиназы в печени и скелетных мышцах и другие антидиабетические эффекты, тестируемые у этих мышей, внутри-желудочно получавших традиционно используемый в китайской народной медицине метанольный экстракт Berberis julianae (барбарис Юлиана), содержащий 3,0% 1,2-берберина, и ряд других алкалоидов. СД 2 типа с ожирением моделировали, используя 7-недельных крыс-самцов линии Sprague-Dawley, у которых однократное введение СТЦ (50 мг на 1 кг массы тела) сочеталось с последующим потреблением в течение 2 нед высокожирового рациона (40% по калорийности) [3]. На фоне развившейся гипергликемии у этих животных отмечено достоверное увеличение содержания ТГ, свободных жирных кислот в крови и развитие инсулиноре-зистентности.

Модификация этой модели была осуществлена в работе [25]: крысы-самцы линии Sprague-Dawley массой тела 160-180 г получали в течение 2 нед рацион с еще большим содержанием жира (58% по калорийности). В конце этого срока у животных наблюдалось увеличение массы тела, содержания инсулина, глюкозы, триг-лицеридов и общего ХС, а также снижение скорости элиминации глюкозы при проведении теста углеводной нагрузки. После внутрибрюшинного введения СТЦ в дозе 35 мг на 1 кг массы тела у крыс, находившихся на высокожировой диете, наблюдалось достоверное снижение уровня инсулина (с 468 до 218 пмоль/л), а также повышение концентрации триглицеридов (с 70,7 до 173,4 мг/л), общего ХС (с 116 до 179 мг/л) и глюкозы (с 129 до 418 мг/л), в то время как у животных, находившихся на стандартной диете, введение СТЦ не приводило к изменению этих показателей (за исключением повышения в крови уровня глюкозы с 101 до 137 мг/л).

Моделирование СД 2 типа для исследования патогенеза диабетической кардиопатии было воспроизведено на крысах-самцах линии Вистар, которым однократно внутрибрюшинно вводили СТЦ (интервал доз 15-30 мг на 1 кг массы тела) на фоне высокожирового (60% жира по калорийности) рациона [40]. Тяжесть развития выявляемых нарушений зависела от дозы вводимого СТЦ. В дозах 15-20 мг на 1 кг массы тела модель в большей степени соответствовала СД 2 типа, а дальнейшее увеличение дозы СТЦ приводило к возникновению патологии, характерной для СД 1 типа (снижение концентрации инсулина почти в 3 раза с 3,03 до 1,04 мкг/л у СТЦ-ин-дуцированных животных по сравнению с контрольными). В то же время малые дозы СТЦ не приводили к достоверному снижению концентрации инсулина в крови.

У диабетических крыс-самцов линии Вистар массой тела 170-190 г, получавших высокожировой рацион (60% жира по калорийности) в течение 6 нед перед внутрибрю-шинной инъекцией СТЦ (35 мг на 1 кг массы тела) и 24 нед после его введения, оценивали макро- и микрососудистые осложнения и состояние углеводного и липидного обмена [41]. Были выявлены повреждения больших кровеносных сосудов и почечные нарушения. Показатели липидного и углеводного обмена: уровень глюкозы, HbA_1c, триглицеридов, ХС общего и липопротеинов низкой плотности были также достоверно повышены.

Гипогликемическое влияние малата хрома, его влияние на липидный обмен и кишечную микрофлору было исследовано у крыс с СД 2 типа, которых в течение 2 мес кормили рационом с повышенным содержанием сахара и жира с последующим внутрибрюшинным введением СТЦ в дозировке 30 мг на 1 кг массы тела [42]. Уровень глюкозы натощак у животных с СТЦ-индуцированным СД был выше 11,1 ммоль/л, у диабетических животных был значительно повышен уровень инсулина и индекс инсулинорезистентности по сравнению с интактными животными, что позволило авторам сделать вывод о развитии СД 2 типа.

Для моделирования СД 2 типа мог быть использован также рацион, содержащий 20% жира (по калорийности), как это было продемонстрировано в работе [43], в которой использовали схемы с однократным или двукратным (с интервалом 2 нед) внутрибрюшинным введением СТЦ (45 мг/кг однократно или 39 мг/кг двукратно).

Наряду с моделью СТЦ-диабета 2 типа у ожиревших лабораторных животных, разработаны и используются альтернативные модели СТЦ-диабета 2 типа на грызунах, потребляющих рационы с высоким содержанием фруктозы. Инсулинорезистентность, нарушения углеводного и липидного обмена, проявление отдельных диабетических симптомов и осложнений у лабораторных грызунов индуцируются поступлением с пищей в течение относительно продолжительного времени большого количества фруктозы, которая может потребляться ad libitum с питьевой водой или с рационом [44-46]. Со-четанное действие СТЦ в низкой дозировке и высокоф-руктозного рациона позволяет в относительно короткий период времени индуцировать развитие диабета 2 типа у крыс, как это показано в работе [47]. У Sprague-Dawley крыс-самцов, получавших с питьем в течение 2 нед ad libitum 10% раствор фруктозы, которым затем внутри-брюшинно однократно вводили СТЦ (доза 40 мг на 1 кг массы тела), развивался СД 2 типа, характеризующийся инсулиновой резистентностью и частичной дисфункцией панкреатических β-клеток. Такая же доза СТЦ (40 мг на 1 кг массы тела) индуцировала развитие диабета у альбиносов крыс-самцов линии Вистар, получавших со стандартным кормом в течение 4 нед с питьем ad libitum 21% раствор фруктозы. У животных был повышен уровень глюкозы в крови и моче натощак, уровень глюкозы в крови при тестировании толерантности к глюкозе, были установлены существенные структурные и клеточные нарушения островков Лангерганса [48].

Заключение

Химические модели СД априори не могут удовлетворительно отражать процесс развития этого заболевания. Тем не менее моделирование СД смешанного или 2 типа введением СТЦ лабораторным грызунам позволяет оценивать гипогликемическое и/или липиде-мическое действие биологически активных соединений. Предварительное введение никотинамиада, а также потребление высокожирового или высокоуглеводного рационов в сочетании с введением СТЦ позволяет достигать большего соответствия СТЦ-модели диабету 2 типа. Моделирование СД введением СТЦ лабораторным грызунам широко востребовано для оптимизации поиска БАВ антидиабетического действия в опытах in vivo и является этапом, предшествующим их клиническим испытаниям в составе специализированных профилактических и/или лечебных продуктов.

Исследование выполнено за счет гранта Российского научного фонда (проект № 14-36-00041).

Литература

1. Мазо В.К., Сидорова Ю.С., Кочеткова А.А. Генетические модели сахарного диабета 2 типа на мышах для оценки эффективности минорных биологически активных веществ пищи // Вопр. питания. 2015. Т. 84, № 6. С. 63-68.

2. Мазо В.К., Мурашев А.Н., Сидорова Ю.С., Зорин С.Н., Кочеткова А.А. Генетические модели диабета типа 2 на крысах для оценки эффективности минорных биологически активных веществ пищи // Вопр. питания. 2014. Т. 83, № 6. С. 25-31.

3. Sos Skovso. Modeling type 2 diabetes in rats using high fat diet and streptozotocin // Diabetes Invest. 2014. Vol. 5, N 4. 349-358.

4. King A.J. The use of animal models in diabetes research // Br. J. Pharmacol. 2012. Vol. 166, N 3. P. 877-894.

5. Байрашева В.К. Моделирование сахарного диабета и диабетической нефропатии в эксперименте // Электронный журнал "Современные проблемы науки и образования". 2015. № 4.

6. Lenzen S. The mechanisms of alloxan- and streptozotocin-induced diabetes // Diabetologia. 2008. Vol. 51. P. S216-S226.

7. Снигур Г.Л., Смирнов А.В., Шмидт М.В., Почепцов М.Я. и др. Сравнительные аспекты ультраструктурных изменений инсулоцитов панкреатических островков при экспериментальном сахарном диабете // Волгоград. науч.-мед. журн. 2012. № 1. C. 108-111.

8. Sandler S., Swenne I. Streptozotocin, but not alloxan, induces DNA repair synthesis in mouse pancreatic islets in vitro // Diabetologia. 1983. Vol. 25. Р. 444-447.

9. Можейко Л.А. Экспериментальные модели для изучения сахарного диабета. Ч. 1. Аллоксановый диабет // Журн. Гроднен. гос. ун-та. 2013. № 3. С. 26-28.

10. Можейко Л.А. Экспериментальные модели для изучения сахарного диабета. Ч. 2. Хирургический, стрептозотоциновый и дити-зоновый диабет // Журн. Гроднен. гос. ун-та. 2013. № 4. С. 5-10.

11. Abeeleh M.A., Ismail Z.B., Khaled R. Alzaben induction of diabetes mellitus in rats using intraperitoneal streptozotocin: a comparison between 2 strains of rats // Eur. J. Sci Res. 2009. Vol. 32, N 3. P. 398-402.

12. Venneri M.A. Chronic inhibition of PDE5 limits pro-inflammatory monocyte-macrophage polarization in streptozotocin-induced diabetic mice // PLOS One. 2015. Vol. 10, N 5. Article ID e0126580. DOI:10.1371/journal.pone.0126580.

13. Chen G.P., Zhang X.Q., Wu T., Li L. et al. Alteration of mevalonate pathway in proliferated vascular smooth muscle from diabetic mice: possible role in high-glucose-induced atherogenic process // J. Diabetes Res. 2015. Article ID 379287.

14. Соколовска Е., Румакс Ю., Караева Н., Гринвалде Д. и др. Влияние милдроната на развитие периферической невропатии и некоторые показатели обмена глюкозы и липидов у крыс со стрептозотоциновой моделью сахарного диабета // Биомед. химия. 2011. Т. 57, вып. 5. С. 490-500.

15. Garcia-Pedraza L.G., Juarez-Flores B.I, Aguirre-Rivera J.R., Pinos-Rodriguez J.M. et al. Effects of Agave salmiana Otto ex Salm-Dick high-fructose syrup on non-diabetic and streptozotocin-diabetic rats // J. Med. Plants Res. 2009. Vol. 3, N 11. P. 932-940.

16. Portha B., Picon L., Rosselin G. Chemical diabetes in the adult rat as the spontaneous evolution of neonatal diabetes // Diabetologia. 1979. Vol. 17, N 6. P. 371-377.

17. Колбина М.В., Долгих В.Т., Чесноков В.И. Метаболические и функциональные изменения сердца при сахарном диабете 2-го типа и абдоминальном ожирении у крыс // Бюл. сибир. мед. 2003. № 3. C. 30-36.

18. Шпаков A.O., Кузнецова Л.А. Нарушение передачи ингибиру-ющено аденилатциклазу гормонального сигнала в миокарде и мозге крыс с экспериментальным диабетом 2 типа // Цитология. 2007. Т. 49, № 6. С. 442-450.

19. Rema Razdan, Prashanth Y., Praveen T.K. Antidiabetic effect of diasansar in streptozotocin and fructose induced type-2 diabetes in rats // Pharmacology Online. 2008. Vol. 1. Р. 311-318.

20. Islam S., Choi H. Nongenetic model of type 2 diabetes: a comperative study // Pharmacology. 2007. Vol. 79. P. 243-249.

21. Спасов А.А., Воронкова М.П., Снигур Г.Л., Чепляева Н.И., Чепур-нова М.В. Экспериментальная модель сахарного диабета типа 2 // Биомедицина. 2011. № 3. С. 12-18.

22. Tsai W.Y., Chen Y.A., Jiang P.R., Liu D.Z. Abnormal hemorheological properties in nicotinamide/streptozotocin-induced rats and high fructose-fed rats // International Conference on Agricultural and Biosystems Engineering Advances in Biomedical Engineering. 2011. Vol. 1-2. P. 299-301.

23. Hu S.H., Jiang T., Yang S.S. et al. Pioglitazone ameliorates intracerebral insulin resistance and tau-protein hyperphosphorylation in rats with type 2 diabetes // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. 2013. Vol. 121. P. 220-224.

24. Abo-elmatty D.M., Essawy S.S., Badr J.M. et al. Antioxidant and anti-inflammatory effects of Urtica pilulifera extracts in type 2 diabetic rats // J. Ethnopharmacol. 2013. Vol. 145. P. 269-277.

25. Gandhi G.R., Stalin A., Balakrishna K. et al. Insulin sensitization via partial agonism of PPARgamma and glucose uptake through translocation and activation of GLUT4 in PI3K/p-Akt signaling pathway by embelin in type 2 diabetic rats // Biochim. Biophys. Acta. 2013. Vol. 1830. P. 2243-2255.

26. Khan H.B., Vinayagam K.S., Moorthy B.T. et al. Anti-inflammatory and anti-hyperlipidemic effect of Semecarpus anacardium in a high fat diet: STZ-induced type 2 diabetic rat model // Inflammopharmacology. 2013. Vol. 21. P. 37-46.

27. Mahmoud A.M., Ashour M.B., Abdel-Moneim A. et al. Hesperidin and naringin attenuate hyperglycemia-mediated oxidative stress and proinflammatory cytokine production in high fat fed/streptozotocin-induced type 2 diabetic rats // J. Diabetes Complications. 2012. Vol. 26. P. 483-490.

28. Guo Z., Qin Z., Zhang R. et al. Effect of rosiglitazone on the expression of cardiac adiponectin receptors and NADPH oxidase in type 2 diabetic rats // Eur. J. Pharmacol. 2012. Vol. 685. P. 116125.

29. Guo Z., Zheng C., Qin Z. et al. Effect of telmisartan on the expression of cardiac adiponectin and its receptor 1 in type 2 diabetic rats // J. Pharm. Pharmacol. 2011. Vol. 63. P. 87-94.

30. Sharma A.K., Bharti S., Ojha S. et al. Up-regulation of PPARgamma, heat shock protein-27 and -72 by naringin attenuates insulin resistance, beta-cell dysfunction, hepatic steatosis and kidney damage in a rat model of type 2 diabetes // Br. J. Nutr. 2011. Vol. 106. P. 1713-1723.

31. Zhang T., Pan B.S., Zhao B. et al. Exacerbation of poststroke dementia by type 2 diabetes is associated with synergistic increases of beta-secretase activation and beta-amyloid generation in rat brains // Neuroscience. 2009. Vol. 161. P. 1045-1056.

32. Zhang M., Lv X.Y., Li J. et al. The characterization of high-fat diet and multiple low-dose streptozotocin induced type 2 diabetes rat model // Exp. Diabetes. Res. 2008. Article ID 704045.

33. Srinivasan K., Viswanad B., Asrat L. et al. Combination of high-fat diet-fed and low-dose streptozotocin-treated rat: a model for type 2 diabetes and pharmacological screening // Pharmacol. Res. 2005. Vol. 52. P. 313-320.

34. Zhou Y.S., Gao Y., Guo X.H. et al. Effects of timely insulin treatment on protection of beta cells in a rat model of type 2 diabetes mellitus // Chin. Med. J. (Engl). 2004. Vol. 117. P. 15231529.

35. Wu Y., Ouyang J.P., Zhou Y.F. et al. Mechanism of improving effect of losartan on insulin sensitivity of non-insulin-dependent diabetes mellitus rats // Acta Physiologica Sinica. 2004. Vol. 56. P. 539549.

36. Zhang F., Ye C., Li G. et al. The rat model of type 2 diabetic mellitus and its glycometabolism characters // Exp. Anim. 2003. Vol. 52. P. 401-407.

37. Якимова Т.В., Насанова О.Н., Мелешко М.В., Буркова В.Н. Метаболические эффекты экстракта крапивы при модели сахарного диабета // Бюл. сибир. мед. 2011. № 5. С. 116-120.

38. Якимова Т.В., Насанова О.Н., Венгеровский А.И., Буркова В.Н. Влияние экстракта галеги лекарственной на метаболизм липи-дов при экспериментальном сахарном диабете // Сибир. мед. журн. 2011. Т. 26, вып. 4-2. С. 92-108.

39. Yang J., Zhao P., Wan D., Zhou Q. et al. Antidiabetic effect of methanolic extract from Berberis julianae schneid via activation of AMP-activated protein kinase in type 2 diabetic mice // Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine (Hindawi Pubilishing Corporation). 2014. Article ID 106206.

40. Mansor L.S., Gonzalez E.R, Cole M.A., Tyler D.J. et al. Cardiac metabolism in a new rat model of type 2 diabetes using high-fat diet with low dose streptozotocin // Cardiovasc. Diabetol. 2013. Vol. 12. P. 136-145.

41. Binh D.V., Dung N.T.K., Thao L.T.B., Nhi N. Bich et al. Macro- and microvascular complications of diabetes induced by high-fat diet and low-dose streptozotocin injection in rats model // Int. J. Diabetes Res. 2013. Vol. 2, N 3. Р. 50-55.

42. Feng W., Zhao T., Mao G., Wang W. Type 2 diabetic rats on diet supplemented with chromium malate show improved glycometabolism, glycometabolism-related enzyme levels and lipid metabolism // PLOS One. 2015. doi:10.1371/journal.pone.0125952.

43. Zhang M., Lv X.Y., Li J., Xu Z.G., Chen L. The characterization of high-fat diet and multiple low-dose streptozotocin induced type 2 diabetes rat model // Exp. Diabetes Res. 2008. Article ID 704045. doi: 10.1155/2008/704045.

44. Olatunji L.A., Okwusidi J.I., Soladoye A.O. Antidiabetic Effect of anacardium occidentale stem-bark in fructose-diabetic rats // Pharm. Biol. 2005. Vol. 43, N 7. P. 589-593.

45. Patel J., Iyer A., Brown L. Evaluation of the chronic complication of diabetes in a high fructose diet in rats // Indian J. Biochem. Biophys. 2009. Vol. 46. P. 66-72.

46. Elahi-Moghaddam Z., Behnam-Rassouli M., Mahdavi-Shahri N., Hajinejad Boshroue R. et al. Comparative study on the effects of type 1 and type 2 diabetes on structural changes and hormonal output of the adrenal cortex in male Wistar rats // J. Diabetes Metab. Disord. 2013. Vol. 12, N 1. P. 9.

47. Wilson R.D, Islam M.S. Fructose-fed streptozotocin-injected rat: an alternative model for type diabetes // Pharmacol. Rep. 2012. Vol. 64, N 1. Р. 129-139.

48. Kumar C., Kumar R., Nehar S. Induction of type-II diabetes by high fructose diet and low dose of intraperitoneal injection of streptozotocin in albino rats // Int. J. Pharmaceut. Res. Scholar. 2014. Vol. 3, N 1. Р. 196-202.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии CC BY-NC-ND 4.0 (Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International)

© ООО Издательская группа «ГЭОТАР-Медиа». Использование текстового и иллюстративного материала данного издания для обучения любых систем искусственного интеллекта, включая машинное обучение и нейросети, запрещено без письменного разрешения правообладателя.