Микроинкапсулированные (липосомальные) формы микронутриентов: сохранность и эффективность для коррекции дефицита

Коденцова Вера Митрофановна; Жилинская Наталия Викторовна

Резюме

Эффективность обогащенных микронутриентами пищевых продуктов зависит от сохранности в течение всего срока вводимых в продукт микронутриентов и пищевой матрицы, в которую их вводят. Микрокапсулирование микронутриентов, т.е. заключение их в слой полимерного покрытия (оболочки), защищает чувствительные к окислению и фоторазложению молекулы при воздействии на них высокой температуры, света или кислорода, повышает стабильность, маскирует вкус и обеспечивает их контролируемое высвобождение, особенно из матриц, в которые эти вещества другим способом не могли бы быть включены.

Цель исследования - оценить эффективность использования микроинкапсулированных (липосомальных) форм витаминов и минеральных веществ для повышения их сохранности при обогащении пищевых продуктов и коррекции микронутриентной недостаточности.

Материал и методы. Обзор литературы, преимущественно за последние годы, осуществляли по базам данных PubMed и РИНЦ, а также в системе Google Scholar.

Результаты. Создание липосомальных форм микронутриентов - сложные многостадийные технологии, требующие специального оборудования, контроля размеров и свойств, что удорожает и затрудняет масштабирование производства. Микроинкапсулирование повышает сохранность витаминов в обогащенных пищевых продуктах. Большинство исследований посвящены оценке влияния липосомирования на эффективность применения витамина D и железа для коррекции дефицита. Сравнение параметров фармакокинетики показало, что витамин D, аскорбат кальция и натрия в липосомальной форме абсорбируются быстрее по сравнению с обычными формами. Помещение витаминно-минеральных комплексов в липосомы влияет на индивидуальные фармакокинетические профили микронутриентов. Прием натощак здоровыми добровольцами отдельных витаминов (С, D) в липосомальной форме приводил к достижению более высоких максимальных концентраций в плазме крови и суммарной площади под кривой зависимости "концентрация-время". Однако трактовка этих результатов неоднозначна. Более высокие уровни в плазме крови могут означать, что микронутриент не так быстро всасывается в ткани, в то время как более низкие уровни могут свидетельствовать о том, что перераспределение в ткани происходит быстрее. В клинических исследованиях эффективность коррекции статуса железа в течение 4-12 нед по уровню гемоглобина липосомальными формами железа оказалась сопоставимой с эффективностью других форм этого микроэлемента.

Ключевые слова: витамины; железо; липосомы; коррекция недостаточности; эффективность коррекции дефицита; сохранность в обогащенных пищевых продуктах

Отличительной особенностью структуры питания россиян по-прежнему остается избыточная энергетическая ценность рациона вследствие высокого потребления насыщенных животных жиров, добавленных (свободных) сахаров, а также пищевой соли на фоне дефицита микронутриентов [витаминов D, группы В, минеральных веществ (йода кальция, магния, калия и др.)], полиненасыщенных жирных кислот, пищевых волокон вследствие недостаточного потребления овощей, фруктов, рыбы и молочных продуктов [1]. Нарушение пищевого статуса оказывает негативное влияние на состояние здоровья, является алиментарным фактором риска избыточной массы тела и ожирения, возникновения и развития сопутствующих им заболеваний (сердечно-сосудистых, сахарного диабета, некоторых видов онкологических заболеваний).

Недостаток микронутриентов наблюдается круглый год, варьируя у различных групп населения по степени выраженности и набору дефицитных витаминов [2-4]. Восполнение недостатка и оптимизация содержания микронутриентов в рационе возможны через включение в питание обогащенных продуктов массового потребления, специализированных пищевых продуктов, являющихся источником микронутриентов, в том числе витаминно-минеральных комплексов (ВМК) [4].

Эффективность обогащенных микронутриентами пищевых продуктов зависит от пищевой матрицы, в которую вводится микронутриент, обеспечения сохранности вводимых в продукт микронутриентов без потери его качества в течение всего срока годности. Технологические процессы должны быть адаптированы для сохранности чувствительных к окислению и фоторазложению молекул липотропных витаминов (A, D, E, K) и каротиноидов, чтобы ограничить воздействие на них высокой температуры, света или кислорода.

Для решения этой проблемы используют микрокапсулирование микронутриентов, при котором биологически активные ингредиенты заключаются в слой полимерного покрытия (оболочки) для защиты от внешней среды, что повышает их стабильность, маскирует вкус, улучшая органолептические показатели, и обеспечивает их контролируемое высвобождение, особенно в матрицах, в которые эти вещества другим способом невозможно включить [5-7]. Микроинкапсуляция - это, по сути, изоляция биоактивного вещества покрытием, которое защищает витамин от внешней среды [8]. В качестве носителя используют полисахариды (альгинат натрия, каррагинан, гуммиарабик, мальтодекстрин, модифицированный крахмал, ксантан и пектин), лецитины (соевый и подсолнечный), белки (белок молочной сыворотки, яичный белок) [9, 10]. Чаще всего микроинкапсулирование осуществляют с помощью экономически эффективного метода распылительной сушки.

Использование альгината натрия и гуммиарабика для инкапсуляции аскорбиновой кислоты обеспечило выход продукта от 35,1 до 83,2%, а эффективность инкапсуляции (доля включенного в микрокапсулы витамина) превысила 90%. Были получены сферические микрочастицы с гладкой поверхностью со средним диаметром около 6 и 9 мкм для частиц, полученных с использованием альгината и гуммиарабика соответственно. Стабильность аскорбиновой кислоты при этом сохранялась при нагревании до 188 °C [11].

Наряду с этим используют липосомы - липидные "пузырьки" размером от нанометров до микрон с включенными в них витаминами или минеральными веществами, для которых характерна более высокая эффективность загрузки и биосовместимость с содержимым [12].

Цель исследования - оценить эффективность использования инкапсулированных (липосомальных) форм витаминов и минеральных веществ для повышения их сохранности при обогащении пищевых продуктов и коррекции микронутриентной недостаточности.

Материал и методы

Обзор существующей по проблеме литературы, преимущественно за последние годы, осуществляли по базам данных PubMed и РИНЦ, а также в системе Google Scholar по ключевым словам и их синонимам: "витамин", "микроэлемент" в сочетании с "микрокапсулирование" и "инкапсуляция".

Поиск источников был ограничен периодом с 2020 по 2024 г., за исключением статей, имеющих принципиальное значение. Во всех найденных полнотекстовых статьях была изучена библиография с целью выявления дополнительных, необнаруженных публикаций. Анализировали доступные оригинальные исследовательские и обзорные статьи, опубликованные в научных журналах на русском и английском языках.

Критерии включения и исключения источников: анализировали данные по сохранности микросомальных микронутриентов, а также результаты рандомизированных исследований, проведенных с участием пациентов, независимо от их возраста, обязательным условием было наличие сведений о форме микронутриента, продолжительности наблюдения и сопоставимой с физиологической потребностью дозы перорально принимаемых форм микронутриентов. В ответ на прием разных форм микронутриентов учитывали изменения их концентрации в плазме крови и биодоступность, т.е. включение абсорбированного микронутриента в метаболические процессы.

Не включали в анализ тезисы, опубликованные в сборниках материалов конференций, и исследования, выполненные на животных и моделях, имитирующих переваривание пищи, in vitro, а также исследования, посвященные липосомальным формам витаминов, предназначенных для косметологических целей.

Технологии получения липосомальных форм микронутриентов

В пищевой промышленности процесс микрокапсулирования может применяться для защиты активного компонента от деградации за счет снижения его реакционной способности; повышения биодоступности активного компонента, "маскировки" нежелательного запаха или вкуса; достижения равномерного распределения одного материала в другом; разделения компонентов смеси с целью предотвращения возможных реакций.

Липосомы могут одновременно удерживать как гидрофобные, так и гидрофильные вещества. Предложены способы одновременной инкапсуляции в липосомы витамина С и β-каротина [13], а впоследствии и комплекса витаминов и минеральных веществ [14]. Не останавливаясь на анализе существующих способов инкапсуляции микронутриентов, отметим, что это сложные многостадийные технологии, которые требуют контроля размеров и свойств образующихся форм микронутриентов и, соответственно, специального оборудования, что удорожает производство.

Основными фосфолипидами, используемыми для получения липосом, являются соевый, яичный, молочные лецитины, лецитин из морских млекопитающих. Липосомы, образованные из яичного или соевого фосфатидилхолина, обладают хорошей проницаемостью и недостаточно стабильными свойствами [15]. Для стабилизации мембран микрокапсул добавляют холестерин в количестве не менее 30% от общего количества липидов, стеариновую кислоту или стеарат кальция, которые модулируют проницаемость мембраны, изменяют текучесть и повышают стабильность мембран в присутствии биологических жидкостей (плазма крови) [16]. Для повышения химической и физической стабильности добавляемой в йогурт дисперсии липосом с инкапсулированным β-каротином использовали ксантановую и гуаровую камедь [17].

Основными этапами создания липосом являются: высушивание липидов, растворенных в органическом растворителе; воздействие на липиды водной средой с растворенными витаминами и/или минеральными веществами, очистка полученных липосом от не инкапсулированных в них микронутриентов; удаление остатков растворителя с помощью диализа, центрифугирования, хроматографии, ультрафильтрации, сверхкритических флюидных методов, микрофлюидной технологии и ультразвуковой обработки, затем анализ и характеристика конечного продукта (эффективность инкапсуляции, распределение по размерам, дзета-потенциал, полидисперсный индекс, внешний вид) [16]. Создание липосомального витамина С включало растворение его в водном растворе сорбата калия, добавление глицерина (соотношение по объему вода/глицерин 45:55), затем лецитина с содержанием фосфатидилхолина ≥40% [18]. Формирование липосомального витамина D₃ включало добавление глицерина к раствору сорбата калия, затем витамина D₃, растворенного в оливковом масле, затем лецитина подсолнечника [18]. Размер частиц липосомального витамина C (~200 нм) был больше, чем размер частиц липосомального витамина D₃ (~100 нм).

Состоящие из соевого лецитина и холестерина липосомы, нагруженные витамином D₃, были получены с использованием метода гидратации тонкой пленки, затем ультразвуковой обработки. Эффективность инкапсуляции витамина D₃ составила более 93%, размер частиц - 82-90 нм [19].

Проблемой технологии создания липосомальных форм микронутриентов является многостадийность и трудность масштабирования в промышленных условиях [13], чувствительность к воздействию окружающей среды (осмотическое давление, pH, температура, окисление и т.д.), возможность осаждения, агрегации, слияния частиц [20].

Стабильность липосом и сохранность инкапсулированных витаминов

В пищевой промышленности технология инкапсуляции используется для стабилизации пищевых ингредиентов, чувствительных к условиям окружающей среды, для защиты структуры и функций микронутриентов и биологически активных минорных соединений пищи, повышения их всасывания, контроля высвобождения содержимого и физического разделения реактивных или несовместимых компонентов, что приводит к увеличению срока хранения обогащенных пищевых продуктов. Инкапсуляция снижает потери биологически активных веществ, а также применяется с целью замаскировать или сохранить ароматы и вкусы, для превращения жидкости в более удобные в обращении твердые продукты [21].

Сохранность липосомальных форм микронутриентов включает несколько составляющих: стабильность содержащихся в них микронутриентов, стабильность самих липосом, поскольку по мере хранения липосомы могут агрегировать или их содержимое может вытекать из микрокапсул, а также сохранность микронутриента, внесенного в липосомальной форме, в конечном продукте.

Липосомы физико-химически нестабильны, поскольку липиды, присутствующие в их структуре, могут подвергаться естественной деградации посредством окисления или гидролиза, а также вследствие того, что частицы могут образовывать агломераты [22]. Такие внешние факторы, как высокая температура, изменения pH или продолжительность хранения, могут влиять на их структуру и изменять проницаемость бислоя, вызывая высвобождение инкапсулированного соединения или образование агломератов. Сохранность липосом в течение года может быть достигнута при их хранении при температуре 4 °C или при комнатной температуре (20 °C) в атмосфере, не содержащей O₂, а также путем добавления в качестве стабилизаторов холестерина и α-токоферола [23].

Для увеличения сохранности липосом и их содержимого используют покрытие липосом биополимерами, которые могут повышать их физическую стабильность за счет стерических и электростатических факторов, создавая, таким образом, гибридную систему. Повышают общую стабильность лизосом лиофилизация и некоторые другие способы. Для покрытия поверхности липосом используют крахмалы, желатин, белки, целлюлозу, пектин и хитозан.

Гарантированное качество и постоянство состава липосом зависит от ряда факторов, в том числе эффективности инкапсуляции. Липосомы должны удерживать внутри как можно больше молекул. Микрокапсулы должны быть охарактеризованы физико-химически, включая характеристику поверхности, размер частиц, температуру фазового перехода. Важным параметром является эффективность инкапсуляции (процент биоактивных веществ внутри липосом по сравнению с общим количеством использованных биоактивных веществ, который должен составлять не менее 50). Помимо этого, оценивают высвобождение молекул in vitro, скорость утечки из липосом в течение срока годности и изменение целостности липосом в ответ на изменения внешних факторов (концентрация соли, pH, температура или добавление других вспомогательных веществ) [22].

Средний размер липосом, совместно загруженных витамином С и фолиевой кислотой, сохранялся в течение 40 сут при 4 и 25 °C, однако если в конце срока хранения при низкой температуре утечка витаминов составила 6-13%, то при хранении при комнатной температуре утечка достигла 26-35% [24]. Одновременно загруженные β-каротином и витамином С липосомы (размером примерно 250 нм) на основе фосфатидилхолина из яичного желтка с добавлением холестерина были стабильны в течение 30 сут [25].

Как уже упоминалось, инкапсулирование витаминов используют в качестве технологии, повышающей сохранность этих микронутриентов. После 50 сут хранения в холодильной камере сохранность витамина С, инкапсулированного в липосомы, составила 50%, тогда как неинкапсулированный витамин разрушался через 19 сут [26]. Сохранность инкапсулированного в липосомы β-каротина достигала 90% и составила 90 сут, стабилизация липосом путем добавления смеси гуаровой и ксантановой камедей оказалась эффективной в предотвращении агрегации таких липосом [17].

Оценка in vitro антиоксидантной способности образцов липосом (размером 100-150 нм), содержащих витамин С, липосом, нагруженных фолиевой кислотой, и липосом, одновременно содержащих оба витамина, по их способности восстанавливать стабильный радикал 2,2-дифенил-1-пикрилгидразил (DPPH) показала, что витамины проявляют синергизм [27]. Липосомы, полученные при соотношении витамина Е и β-каротина 5:3 и 3:1, обладали самой высокой антиоксидантной способностью [28].

При обогащении пищевых продуктов витамином D возникают многочисленные проблемы, касающиеся однородности распределения в пищевой матрице, физико-химической/фотохимической деградации, потерь при обработке и хранении, взаимодействия с другими компонентами пищевой матрицы, приводящими к изменению вкуса, текстуры и внешнего вида, что отражается не только на вкусовых качествах, но и конкурентоспособности продукта [8].

Для обогащения сыра чеддер были созданы липосомы, нагруженные витамином D, которые были добавлены в сырое молоко в дозе 400 МЕ/л, а затем обогащенное молоко было использовано для производства сыра [29]. Содержание витамина D в сыре при добавлении его в липосомальной форме (61,5±5,4%) было значительно выше, чем при предварительной гомогенизации витамина D в сливках (40,5±2,2%) и при использовании водорастворимой коммерческой формы (42,7±1,7%). Однако после 7 мес созревания концентрация витамина D стала практически одинаковой во всех 3 экспериментальных сырах и составила примерно 60% от концентрации, измеренной сразу после производства сыра при обогащении в форме липосом, и 84-89% при других способах введения витамина [29].

Обогащение шоколада липосомальной формой витамина D₃ (5 мкг/10 г) обеспечило сохранность витамина в течение 60 сут, в отличие от сохранности в шоколаде, в который витамин D был добавлен в свободной форме [22].

Микроинкапсулированные витамины (E, B₁, B₂, B₃ и B₅) были более стабильны по сравнению с немикрокапсулированными в процессе экструдирования при высоких температурах [30].

В сравнительных исследованиях сохранности витамина С в картофельном пюре [14,1% картофельных хлопьев (Great Value), 80% воды, 3,5% соевого масла, 1,8% сливочного сыра и 0,6% нейодированной соли], помещенном после термообработки в вакуумные упаковки из пленок различного вида, которое было обогащено инкапсулированной и неинкапсулированной аскорбиновой кислотой до уровня 60 мг в 100 г (в сыром виде), было показано, что при хранении при температуре 5 °C в течение 90 сут сохранность инкапсулированного витамина С была выше. Потери в зависимости от используемой упаковочной пленки составили 13-31 против 12-76% при использовании обычного витамина С [31]. При совместном обогащении картофельного пюре витаминами А (пальмитат) и Е (ацетат) оказалось, что в инкапсулированном виде сохранность полная, тогда как при использовании обычных витаминов потери составили 4-5% [31].

Абсорбция липосомальных форм микронутриентов

Однослойные липосомы (средний размер ≤300 нм) производства Lipid Systems Sp. zo.o. (Польша) с концентрацией витамина D 20 мкг/г (содержание свободного витамина D₃ ≤3,4% от общего количества холекальциферола) были получены путем смешивания пропиленгликоля, содержащего липиды (20% по массе), с витамином D₃ и очищенной водой (1:1 по массе) с последующей экструзией через поликарбонатный фильтр с порами размером 100 нм, последующим разбавлением в 200 раз смесью глицерин : вода (1:1 по массе) с добавлением натурального ароматизатора (0,3 по массе) и пектином (2,45 по массе) [32]. Прием здоровыми добровольцами (возраст 24-65 лет, n=8-11) натощак после ночного голодания (для исключения влияния содержимого желудочно-кишечного тракта) по "перекрестной схеме" по 10 000 МЕ витамина D₃ либо в липосомальной, либо в традиционной масляной форме сопровождался более быстрым повышением (в динамике через 0,5; 1; 1,5; 2; 3; 4 и 5 ч) в плазме крови концентрации гидроксивитамина D - 25(ОН)D - при приеме липосомальной формы, особенно выраженным у лиц с глубоким дефицитом витамина D.

Однократный прием здоровыми добровольцами (n=14) липосомальной формы (размер 200 нм) аскорбата кальция, полученной растворением аскорбата кальция в воде, затем последовательным добавлением лецитина и раствора галактоманнана, в дозе 400 мг витамина С в виде таблеток и капсул приводил к семикратному повышению его концентрации в плазме крови со значительным улучшением фармакокинетических свойств по сравнению с обычным аскорбатом кальция [33].

Аналогичным образом прием по 5 мл раствора липосом, содержащих 1000 мг аскорбата натрия, обеспечил более высокое значение максимальной концентрации в плазме крови витамина С (5,2 мг/дл) по сравнению с показателем при приеме обычного аскорбата натрия (2,2 мг/дл) [34].

С участием 25 здоровых добровольцев было проведено сравнение параметров фармакокинетики после приема многокомпонентного ВМК, содержащего 13 витаминов в дозе 40-120% от рекомендуемой нормы потребления (РНП), в том числе витамин А в форме β-каротина, лютеин в дозе 25% от адекватного уровня потребления, холин, коэнзим Q в дозе 10-13% от адекватного уровня потребления, а также 8 минеральных веществ [глицинаты железа (68% от РНП), магния (5% от РНП), молибдена (77% от РНП), хрома (110% от РНП); цитрат марганца, цинка в дозе 110-130% от РНП; селен в дозе 80-100% РНП; йод в форме йодида калия - 115% РНП] с параметрами после приема ВМК такого же состава, но в липосомальной форме [14]. Перед приемом ВМК участники получали стандартный завтрак - 2 батончика гранолы Nature Valley Oats‘ N Honey, содержащих цельнозерновой овес, сахар, рапсовое и/или подсолнечное масло, рисовую муку, мед, соль, сахарный сироп, пищевую соду, соевый лецитин и натуральный ароматизатор, обеспечивавших потребление 7 г жира, 29 г углеводов, 3 г белка, 140 мг натрия и 1 мг железа с энергетической ценностью 190 ккал. Затем участники принимали ВМК и вновь по 2 батончика гранолы. Концентрацию микронутриентов в плазме крови определяли через 0; 2; 4 и 6 ч. Прием ВМК, помещенного в липосомы, способствовал более обширному и продолжительному повышению концентрации железа в крови относительно исходного уровня по сравнению с нелипосомальной формой ВМК, увеличивал всасывание кальция, содержавшегося только в батончиках, в течение первых 2 ч после приема, но не влиял на концентрацию магния в плазме. Объем распределения витаминов А и Е в плазме крови (отношение дозы к концентрации, измеренной в плазме крови), отражающий степень их захвата тканями из плазмы крови, был ниже при приеме липосомальной формы ВМК по сравнению с не липосомальной. Таким образом, помещение ВМК в липосомы влияет на индивидуальные фармакокинетические профили отдельных микронутриентов. Различия уровней витаминов и минеральных веществ в плазме крови могут быть следствием не только разной скорости всасывания. Более низкие концентрации могут отражать более быстрое перемещение в ткани, тогда как более высокие уровни, наоборот, могут свидетельствовать о том, что микронутриент не слишком быстро проникает в ткани. Сами авторы делают вывод о необходимости долгосрочных исследований по оценке влияния на витаминный и минеральный статус, функцию микронутриентов и/ или результаты для здоровья.

Биодоступность липосомальных форм микронутриентов

Клиническая эффективность в отношении добавленных витаминов и минеральных веществ к обогащаемому продукту в значительной мере определяется их биодоступностью. Согласно определению биодоступность микронутриента - это его доля, которая не только всосалась в желудочно-кишечном тракте, но и включилась в метаболизм для осуществления физиологических функций. Высокая степень абсорбции является необходимым, но недостаточным условием хорошей биодоступности микронутриента. На усвоение микронутриента из обогащенного продукта или добавки влияет состав рациона. Фактически при оценке биодоступности микронутриента происходит анализ его биодоступности из всего рациона, а не только из обогащенного пищевого носителя микронутриента [35].

Железо. Поскольку соли неорганического железа имеют металлический привкус, могут изменять цвет обогащенного продукта, в настоящее время расширяется ассортимент добавок железа в липосомальной форме, что устраняет эти нежелательные свойства. Накапливаются данные об эффективности липосомального железа.

В исследовании, выполненном на группе из 164 детей в возрасте от 5,5 мес до 1,1 года с диагнозом "железодефицитная анемия" легкой и средней степени тяжести, был установлен прирост эритроцитарных индексов и гемоглобина [количество эритроцитов (RBC) с 3,84 до 4,68×10¹²/л, средний объем эритроцитов (МСV), среднее содержание гемоглобина в эритроците (МСН), уровень гемоглобина], достигнутый после приема в течение 2 мес лекарственного средства "Сидерал капли" ("Джуния Фарма С.р.л.", Италия) из расчета 2 капли на 1 кг массы тела (1,4 мг железа), в состав которого входят липосомное железо, лецитин, натрия хлорид; микрокристаллическая целлюлоза, мальтодекстрин, сахароза; деминерализованная вода, ксантановая камедь, натрия гидроксид; консерванты калия сорбат и натрия бензоат, ароматизатор [36].

Поскольку для проявления максимального биологического действия железа необходима достаточная обеспеченность организма 10 другими микронутриентами (витамины С, В₂, В_6, марганец, медь, молибден, хром, йод) [37], ВМК часто содержат наряду с железом аскорбиновую кислоту и витамины группы В. Прием женщинами репродуктивного возраста (n=132) с дефицитом железа в течение 3 мес комплекса микронутриентов "Полифер" ("Е-Фарма Тренто", Италия), содержащего 14 мг железа в виде микрокапсулированного липосомального пирофосфата железа, 80 мг аскорбиновой кислоты, 2,6 мкг цианокобаламина и 217 мкг фолиевой кислоты, привел к увеличению концентрации гемоглобина со 115±2,1 до 130±2,5 г/л, ферритина - с 6,9±3,1 до 32,3±3,1 мкг/л, сывороточного железа - с 8,2±2,5 до 23,5±2,2 мкмоль/л. Эффективность по результатам изменения гемопоказателей крови (гемоглобин, ферритин, сывороточное железо) оказалась одинаковой с таковой при внутривенном введении в течение 1 мес лекарственного препарата "Аджифер" ("Аджио Фармацевтикалз Лтд", Индия), содержащего 100 мг железа (III) в форме гидроксид сахарозного комплекса [38].

Прием в течение 4 нед пациентами после резекции желудка или кишечника в связи с опухолевыми заболеваниями, имеющими дефицит железа и железодефицитную анемию средней тяжести, специализированного продукта лечебно-профилактического питания "Сидерал Форте" ("ФармаНутра С.п.А.", Италия) привел к значимому увеличению содержания гемоглобина с 79,5 до 117 г/л, концентрации железа в сыворотке крови с 5,1 до 16 мкмоль/л и ферритина с 5,5 до 139,5 мкг/л [39]. Порция продукта содержала 30 мг железа в липосомальной форме, в состав которой входят железа пирофосфат, прежелатинизированный рисовый крахмал, сложные эфиры жирных кислот, лецитин подсолнечника на сиропе глюкозы, молочные белки, ортофосфат кальция и 70 мг аскорбиновой кислоты.

Для улучшения обеспеченности железом пациентами (n=38) с хронической болезнью почек, не требующей проведения диализа, имеющих дефицит железа (уровень сывороточного ферритина менее 100 нг/мл и/или коэффициент насыщения трансферрина менее 20%), была использована витаминно-минеральная добавка [40]. В ее состав входило 30 мг липосомального железа в виде сульфата и 19 мг аскорбиновой кислоты. Прием в течение 6 мес этого комплекса по схеме 2 раза в сутки в течение первого месяца, затем 1 раз в сутки в течение остальных 5 мес привел к постепенному увеличению насыщения трансферрина с 14,3±5,9% при исходном обследовании до 20,0±7,6% в конце (p=0,009), увеличению доли лиц с уровнем насыщения трансферрина выше 20% с 11,8 до 50,0%. При этом статистически значимых различий концентраций сывороточного ферритина не выявлено [40].

Исследований по использованию липосомальных форм железа в сопоставлении с традиционными формами мало. Проведенная в Турции ретроспективная оценка статуса железа (по истории болезни) 651 здорового ребенка в возрасте 9-13 мес жизни показала, что 56,5% детей получали с целью профилактики препараты, содержащие соль Fe³⁺ (10 мг/сут), а остальные - препараты, содержащие соль Fe²⁺ (10 мг/сут), или микрокапсулированное железо (8 мг/сут) или капли сукросомального железа (7 мг/сут). Через 5 мес профилактики оказалось, что уровни гемоглобина, сывороточного железа и ферритина были ниже у детей, принимавших сукросомальное и микрокапсулированное железо, по сравнению с показателями детей, принимавших другие препараты железа [41].

В сравнительном исследовании эффективности перорального и парентерального способов коррекции статуса железа пациентам (n=13) в течение 3 мес внутривенно 1 раз в неделю вводили железо-сахарозный комплекс [Fermed^®, содержащий 100 мг железа в форме железа (III) гидроксида сахарозного комплекса], тогда как другие пациенты (n=14) принимали 1 раз в день капсулу (Lisofer^®), содержащую 30 мг липосомального железа (в форме пирофосфата), 70 мг аскорбиновой кислоты, 2,5 мг витамина В₁₂, 1000 мкг фолиевой кислоты [42]. Пероральный прием железа в липосомальной форме с витаминами привел к увеличению уровня гемоглобина в крови с 9,82±1,21 до 10,29±1,61 г/дл (p=0,003), при этом повысились уровень ферритина и насыщение ферритина железом, однако не достигая уровня статистической значимости. В группе пациентов, получавших железо внутривенно, все 3 показателя увеличились статистически значимо. Среди нежелательных явлений при приеме липосомальных форм отмечались запор у 28,4%, боли в животе у 21,4% и головные боли у 14,2% [42]. Таким образом, для коррекции дефицита железа пероральный прием липосомального железа оказался менее эффективным по сравнению с внутривенным введением железа.

Витамины. Результаты сравнительного исследования (продолжительность 3 мес) усвоения пациентами с муковисцидозом 4 жирорастворимых витаминов (смесь 2000 МЕ ретинилпальмитата, 4000 МЕ витамина D₃, 200 МЕ RRR-α-токоферола и 200 мкг менахинона-7) в форме липосом в растворе среднецепочечных триглицеридов на основе соевого лецитина или инкапсулированных в циклодекстрины показали, что после приема смеси витаминов в липосомальной форме в сыворотке крови достоверно повысилась концентрация витаминов А, Е и 25(ОН)D. Эффективность витамина D в составе циклодекстринов оказалась самой высокой для повышения уровня 25(ОН)D и уменьшения количества лиц с исходно сниженным уровнем этого витамина [43]. Доля пациентов с дефицитом витамина K, охарактеризованная по процентному содержанию некарбоксилированного остеокальцина, во всех группах до и после вмешательства превышала 50%.

Влияние пищевой матрицы на усвоение микронутриентов

Состав и структура пищи влияют на усвоение липидов и биодоступность жирорастворимых витаминов. На биодоступность жирорастворимых витаминов (A, D, E и K) влияют общее содержание жиров, состав масляной фазы, размер частиц (капель), свойства поверхности раздела фаз и состав водной фазы [44]. Эмульгаторы, стабилизаторы или модификаторы текстуры, входящие в состав продукта, также могут изменять биодоступность, влияя на размер капель или агрегацию. Для улучшения биодоступности витаминов могут быть разработаны специальные пищевые матрицы.

Растворимость белков животного происхождения в более широком диапазоне рН, относительно меньший размер, чем у белков растительного происхождения, обеспечивают повышение биодоступности жирорастворимых витаминов и каротиноидов, поскольку их свойства обеспечивают более быструю диффузию к поверхности раздела для стабилизации липидной фазы внутри эмульсии, что приводит к уменьшению размера капель, в конечном итоге облегчая переход липидных капель и содержащихся в них жирорастворимых компонентов в смешанные мицеллы [45]. Белки, получаемые из молока, могут способствовать усвоению витамина Е, улучшая мицеллирование, β-лактоглобулин и казеинат улучшают биодоступность витамина А [45].

Пищевые волокна ограничивают доступ ферментов к липидным каплям и тем самым снижают мицеллизацию каротиноидов. Аналогичным образом двухвалентные элементы в высоких концентрациях негативно влияют на биодоступность каротиноидов, вероятно, вследствие осаждения жирных кислот и солей желчных кислот в кишечнике. Одновременный прием железа (25 мг) и цинка (30 мг), несмотря на высокую дозу β-каротина (15 мг), потребляемого вместе с высокожировым (18 г) завтраком на основе молочных продуктов, показал низкую абсорбцию β-каротина (концентрация в плазме крови через 10 ч после приема) [46].

Заключение

Утверждение о преимуществах состоящих из природных фосфолипидов липосомальных систем доставки лекарственных средств и микронутриентов, заключающихся благодаря своей структуре из фосфолипидных бислоев в высокой биосовместимости, способности к биодеградации, низкой токсичности, возможности включения в них биологически активных веществ различной природы, что повышает их биодоступность и эффективность в устранении алиментарного недостатка [12, 47], можно встретить буквально в каждой статье, посвященной липосомам. Впервые липосомы были разработаны для доставки медикаментозных средств, и эти технологии продолжают совершенствоваться. К функционализированным липосомам (functionalized liposomes), к поверхности которых присоединены различные функциональные группы или молекулы, что позволяет им специфически взаимодействовать с определенными клетками или тканями, относятся длительно циркулирующие липосомы с модифицированной полиэтиленгликолем поверхностью, вследствие чего возникают затруднения их связывания с белками плазмы крови, а также модифицированными лигандами (например, конъюгированные с фолиевой кислотой или трансферрином для взаимодействия с экспрессируемыми на раковых клетках соответствующими рецепторами) и др. [48].

В литературе устоялось мнение, что липосомирование повышает биодоступность микронутриентов, что предполагает не только повышение абсорбции в кишечнике, но и повышение эффективности для осуществления физиологических функций. С позиций доказательной медицины в отношении липосом с микронутриентами в значительной мере эти утверждения не получили своего подтверждения. Для точной оценки биодоступности различных форм микронутриентов необходимо определить разницу между их циркулирующим количеством в артериальной крови и количеством, не поглощенным тканями, т.е. содержащимся в венозной крови, а также охарактеризовать динамику изменения концентрации в тканях во времени [14]. Именно поэтому в классической витаминологии об обеспеченности тем или иным витамином принято судить по его концентрации в плазме крови, собранной натощак после ночного голодания. Однако некоторые авторы продолжают использовать подходы, принятые в фармакологии применительно к лекарственным средствам. С этой целью в течение 8 ч после однократного приема липосомальной формы микронутриента исследуют такие параметры, как время достижения максимальной концентрации в плазме крови и площадь под кривой "концентрация-время", отражающей количество попавшего в кровяное русло вещества. Однако большую площадь под кривой зависимости "концентрация-время" после приема микронутриента не всегда можно трактовать как более высокую абсорбцию витамина, так как это может быть следствием более медленного включения в метаболизм [14], в том числе пре­вращение в другие витамеры. Высокие концентрации в плазме крови могут отражать не очень быстрое всасывание в ткани, тогда как более низкие концентрации могут отражать более быстрое распределение по тканям [35, 49]. Например, прием натощак здоровыми добровольцами отдельных витаминов (С, D) в липосомальной форме приводил к достижению более высоких максимальных концентраций в плазме крови и суммарной площади под кривой "концентрация-время".

Для оценки клинической эффективности дополнительного приема витаминов и/или минеральных веществ в дозе, примерно соответствующей 100% от рекомендуемого суточного потребления, повторное исследование микронутриентного статуса проводят через 60-90 дней после начала приема [48, 50].

Обеспеченность организма железом оценивают по совокупности показателей (уровень гемоглобина крови, концентрация в сыворотке крови железа и ферритина, общая железосвязывающая способность, количество эритроцитов, среднее содержание гемоглобина в 1 эритроците, цветовой показатель, средний объем эритроцитов). Биодоступность железа зависит также от используемого химического соединения и наиболее точно определяется с использованием радиоизотопной метки [51]. В клинических исследованиях эффективность коррекции статуса железа, оцениваемого по уровню гемоглобина, с помощью липосомальных форм железа оказалась сопоставимой с другими формами этого микроэлемента.

Технология микроинкапсулирования лабильных витаминов и реакционноспособных минеральных веществ востребована прежде всего в пищевой промышленности для повышения сохранности обогащающих добавок. Особенно большие надежды возлагаются на микросомальные формы микронутриентов в космическом питании при разработке оптимального способа сохранения обогащенных микронутриентами продуктов в течение длительного времени [52]. Что касается возможных преимуществ липосомальных форм микронутриентов для устранения недостаточности витаминов и минеральных веществ, то необходимы специально спланированные дополнительные исследования.

Инкапсуляция витаминов в липосомы является актуальным направлением в пищевой промышленности.

Литература

1. Тутельян В.А., Никитюк Д.Б. Ключевые проблемы в структуре потребления пищевой продукции и прорывные технологии оптимизации питания для здоровьесбережения населения России // Вопросы питания. 2024. Т. 93, № 1. С. 6-21. DOI: https://doi.org/10.33029/0042-8833-2024-93-1-6-21
2. Крюкова Е.В., Рисник Д.В., Дарий С.Г., Коденцова В.М. Оптимизация микронутриентного статуса населения // Пищевая промышленность. 2025. № 4. С. 14-18. DOI: https://doi.org/10.52653/PPI.2025.4.4.002
3. Желтикова Т.М., Денисов Д.Г., Мокроносова М.А. Гендерные и возрастные особенности статуса витамина D (25(ОН)D) в России // Русский медицинский журнал. 2019. № 12. С. 51-55.
4. Коденцова В.М., Жилинская Н.В., Шпигель Б.И. Витаминология: от молекулярных аспектов к технологиям витаминизации детского и взрослого населения // Вопросы питания. 2020. Т. 89, № 4. С. 89-99. DOI: https://doi.org/10.24411/0042-8833-2020-10045
5. Estevinho B.N., López-Rubio A. Recent advances in encapsulation for food application // Foods. 2024. Vol. 13, N 4. Р. 579. DOI: https://doi.org/10.3390/foods13040579
6. Gharibzahedi S.M.T., Moghadam M., Amft J., Tolun A., Hasabnis G., Altintas Z. Recent advances in dietary sources, health benefits, emerging encapsulation methods, food fortification, and new sensor-based monitoring of vitamin B12: a critical review // Molecules. 2023. Vol. 28, N 22. Р. 7469. DOI: https://doi.org/10.3390/molecules28227469
7. Estevinho B.N., López-Rubio A. Recent advances in encapsulation for food applications // Foods. 2024. Vol. 13, N 4. Р. 579. DOI: https://doi.org/10.3390/foods13040579
8. Maurya V.K., Bashir K., Aggarwal M. Vitamin D microencapsulation and fortification: trends and technologies // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2020. Vol. 196. Article ID 105489. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jsbmb.2019.105489
9. Gonnet M., Lethuaut L., Boury F. New trends in encapsulation of liposoluble vitamins // J. Control. Release. 2010. Vol. 146, N 3. Р. 276-290. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2010.01.037
10. Zhu H., Mettu S., Cavalieri F., Ashokkumar M. Ultrasonic microencapsulation of oil-soluble vitamins by hen egg white and green tea for fortification of food // Food Chem. 2021. Vol. 353. Article ID 129432. DOI: https://doi.org/10.1016/j.foodchem.2021.129432
11. Barra P.A., Márquez K., Gil-Castell O., Mujica J., Ribes-Greus A., Faccini M. Spray-drying performance and thermal stability of L-ascorbic acid microencapsulated with sodium alginate and gum Arabic // Molecules. 2019. Vol. 24, N 16. Р. 2872. DOI: https://doi.org/10.3390/molecules24162872
12. Aman Mohammadi M., Farshi P., Ahmadi P., Ahmadi A., Yousefi M., Ghorbani M. et al. Encapsulation of vitamins using nanoliposome: recent advances and perspectives // Adv. Pharm. Bull. 2023. Vol. 13, N 1. Р. 48-68. DOI: https://doi.org/10.34172/apb.2023.005
13. Romano E., Palladino R., Cannavale M., Lamparelli E.P., Maglione B. Enhanced stability of oral vitamin C delivery: a novel large-scale method for liposomes production and encapsulation through dynamic high-pressure microfluidization // Nanomaterials (Basel). 2024. Vol. 14, N 6. Р. 516. DOI: https://doi.org/10.3390/nano14060516
14. Ko J., Yoo C., Xing D., Gonzalez D.E., Jenkins V., Dickerson B. et al. Pharmacokinetic analyses of liposomal and non-liposomal multivitamin/mineral formulations // Nutrients. 2023. Vol. 15, N 13. Р. 3073. DOI: https://doi.org/10.3390/nu15133073
15. Nsairat H., Khater D., Sayed U., Odeh F., Al Bawab A., Alshaer W. Liposomes: structure, composition, types, and clinical applications // Heliyon. 2022. Vol. 8, N 5. Article ID e09394. DOI: https://doi.org/10.1016/j.heliyon.2022.e09394
16. Ajeeshkumar K.K, Aneesh P.A., Raju N., Suseela M., Ravishankar C.N., Benjakul S. Advancements in liposome technology: preparation techniques and applications in food, functional foods, and bioactive delivery: a review // Compr. Rev. Food Sci. Food Saf. 2021. Vol. 20, N 2. Р. 1280-1306. DOI: https://doi.org/10.1111/1541-4337.12725
17. Toniazzo T., Berbel I.F., Cho S., Fávaro-Trindade C.S., Moraes I.C., Pinho S.C. β-carotene-loaded liposome dispersions stabilized with xanthan and guar gums: physico-chemical stability and feasibility of application in yogurt // LWT Food Sci. Technol. 2014. Vol. 59, N 2. Р. 1265-1273. DOI: https://doi.org/10.1016/j.lwt.2014.05.021
18. Chen J., Dehabadi L., Ma Y.C., Wilson L.D. Development of novel lipid-based formulations for water-soluble vitamin C versus fat-soluble vitamin D3 // Bioengineering (Basel). 2022. Vol. 9, N 12. Р. 819. DOI: https://doi.org/10.3390/bioengineering9120819
19. Mohammadi M., Ghanbarzadeh B., Hamishehkar H. Formulation of nanoliposomal vitamin D3 for potential application in beverage fortification // Adv. Pharm. Bull. 2014. Vol. 4. Р. 569-575.
20. Maurya V.K., Shakya A., Aggarwal M., Gothandam K.M., Bohn T., Pareek S. Fate of β-carotene within loaded delivery systems in food: state of knowledge // Antioxidants (Basel). 2021. Vol. 10, N 3. Р. 426. DOI: https://doi.org/10.3390/antiox10030426
21. Zarrab A., Alipoor Amro Abadi M., Khorasani S., Mohammadabadi M.R., Jamshidi A., Torkaman S. et al. Nanoliposomes and tocosomes as multifunctional nanocarriers for the encapsulation of nutraceutical and dietary molecules // Molecules. 2020. Vol. 25, N 3. Р. 638. DOI: https://doi.org/10.3390/molecules25030638
22. Chaves M.A., Ferreira L.S., Baldino L., Pinho S.C., Reverchon E. Current applications of liposomes for the delivery of vitamins: a systematic review // Nanomaterials (Basel). 2023. Vol. 13, N 9. Р. 1557. DOI: https://doi.org/10.3390/nano13091557
23. Hernández-Caselles T., Villalaín J., Gómez-Fernández J.C. Stability of liposomes on long term storage // J. Pharm. Pharmacol. 1990. Vol. 42, N 6. Р. 397-400. DOI: https://doi.org/10.1111/j.2042-7158.1990.tb06578.x
24. Jiao Z., Wang X., Yin Y., Xia J. Preparation and evaluation of vitamin C and folic acid-coloaded antioxidant liposomes // Particul. Sci. Technol. 2018. Vol. 3. Р. 453-459. DOI: https://doi.org/10.1080/02726351.2017.1391907
25. Liu X., Wang P., Zou Y.X., Luo Z.G., Tamer T.M. Co-encapsulation of vitamin C and β-carotene in liposomes: storage stability, antioxidant activity, and in vitro gastrointestinal digestion // Food Res. Int. 2020. Vol. 136. Article ID 109587. DOI: https://doi.org/10.1016/j.foodres.2020.109587
26. Padilla C.E., Villanueva F.J.E. Encapsulation of food active ingredients in liposomes // J. Nutr. Health Food Eng. 2018. Vol. 8. Р. 238-239. DOI: https://doi.org/10.15406/jnhfe.2018.08.00276
27. Li T., Yang S., Liu W, Liu C., Liu W., Zheng H. et al. Preparation and characterization of nanoscale complex liposomes containing medium-chain fatty acids and vitamin C // Int. J. Food Prop. 2015. Vol. 18, N 1. Р. 113-124. DOI: https://doi.org/10.1080/10942912.2012.685683
28. Xu T., Zhang J., Jin R., Cheng R., Wang X., Yuan C. et al. Physicochemical properties, antioxidant activities and in vitro sustained release behaviour of co-encapsulated liposomes as vehicle for vitamin E and β-carotene // J. Sci. Food Agric. 2022. Vol. 102, N 13. Р. 5759-5767. DOI: https://doi.org/10.1002/jsfa.11925
29. Banville C., Vuillemard J.C., Lacroix C. Comparison of different methods for fortifying Cheddar cheese with vitamin D // Int. Dairy J. 2000. Vol. 10. Р. 375-382. DOI: https://doi.org/10.1016/S0958-6946(00)00054-6
30. Yang P., Wang H., Zhu M., Ma Y. Evaluation of extrusion temperatures, pelleting parameters, and vitamin forms on vitamin stability in feed // Animals (Basel). 2020. Vol. 10, N 5. Р. 894. DOI: https://doi.org/10.3390/ani10050894
31. Sonar C.R., Parhi A., Liu F., Patel J., Rasco B., Tang J. et al. Investigating thermal and storage stability of vitamins in pasteurized mashed potatoes packed in barrier packaging films // Food Packag. Shelf Life. 2020. Vol. 24. Article ID 100486. DOI: https://doi.org/10.1016/j.fpsl.2020.100486
32. Dałek P., Drabik D., Wołczańska H., Foryś A., Jagas M., Jędruchniewicz N. et al. Bioavailability by design - vitamin D3 liposomal delivery vehicles // Nanomedicine. 2022. Vol. 43. Article ID 102552. DOI: https://doi.org/10.1016/j.nano.2022.102552
33. Joseph A., Kumar D., Balakrishnan A., Shanmughan P., Maliakel B., Im K. Surface-engineered liposomal particles of calcium ascorbate with fenugreek galactomannan enhanced the oral bioavailability of ascorbic acid: a randomized, double-blinded, 3-sequence, crossover study // RSC Adv. 2021. Vol. 11. Р. 38 161-38 171. DOI: https://doi.org/10.1039/D1RA06483E
34. Gopi S., Balakrishnan P. Evaluation and clinical comparison studies on liposomal and non-liposomal ascorbic acid (vitamin C) and their enhanced bioavailability // J. Liposome Res. 2020. Vol. 31, N 4. Р. 356-364. DOI: https://doi.org/10.1080/08982104.2020.1820521
35. Коденцова В.М., Рисник Д.В., Шарафетдинов Х.Х. Биодоступность и эффективность витаминноминеральных комплексов // Микроэлементы в медицине. 2024. Т. 25, № 1: С. 3-15. DOI: https://doi.org/10.19112/2413-6174-2024-25-1-3-15
36. Жуковская Е.В., Анисимов В.Н., Сидоренко Л.В. Эффективность и безопасность липосомальной формы железа при лечении железодефицитной анемии у детей раннего возраста // Педиатрический вестник Южного Урала. 2017. № 2. С. 48-55.
37. Громова О.А., Торшин И.Ю., Хаджидис А.К. Анализ молекулярных механизмов воздействия железа (II), меди, марганца в патогенезе железодефицитной анемии // Клиническая фармакология и фармаэкономика. 2010. № 1. С. 1-9.
38. Нурбаева Т.Ю., Исенова С.Ш., Казыбаева А.С., Садуакасова Ш.М. Современные стратегии коррекции железодефицитных состояний у женщин репродуктивного возраста // Фармация Казахстана. 2024. № 1. С. 107-114. DOI: https://doi.org/10.53511/pharmkaz.2024.60.40.015
39. Вялов С.С. Эффективность и безопасность липосомального железа в лечении анемии после резекции желудка или кишечника // Клиническая фармакология и терапия. 2016. Т. 25, № 4. С. 42-46.
40. Cesarano D., Borrelli S., Campilongo G., D’Ambra A., Papadia F., Garofalo C. et al. Efficacy and safety of oral supplementation with liposomal iron in non-dialysis chronic kidney disease patients with iron deficiency // Nutrients. 2024. Vol. 16, N 9. Р. 1255. DOI: https://doi.org/10.3390/nu16091255
41. Tosyalı M., Demirçelik Y., Bağ Ö., Karaarslan U., Gökçe Ş., Koç F. Use of different iron preparations for prophylaxis and effects on iron status in infancy // Healthcare (Basel). 2024. Vol. 12, N 10. Р. 1043. DOI: https://doi.org/10.3390/healthcare12101043
42. Bengelloun Zahr S., Allata Y., El Mansoury M., Chouhani B.A., Kabbali N., El Bardai G. et al. Oral liposomal iron versus injectable iron sucrose for anemia treatment in non-dialysis chronic kidney disease patients: a non-inferiority study // Cureus. 2024. Vol. 16, N 9. Article ID e70114. DOI: https://doi.org/10.7759/cureus.70114
43. Nowak J.K., Sobkowiak P., Drzymała-Czyż S., Krzyżanowska-Jankowska P., Sapiejka E., Skorupa W. et al. Fat-soluble vitamin supplementation using liposomes, cyclodextrins, or medium-chain triglycerides in cystic fibrosis: a randomized controlled trial // Nutrients. 2021. Vol. 13, N 12. Р. 4554. DOI: https://doi.org/10.3390/nu13124554
44. Tan Y., McClements D.J. Improving the bioavailability of oil-soluble vitamins by optimizing food matrix effects: a review // Food Chem. 2021. Vol. 348. Article ID 129148. DOI: https://doi.org/10.1016/j.foodchem.2021.129148
45. Iddir M., Vahid F., Merten D., Larondelle Y., Bohn T. Influence of proteins on the absorption of lipophilic vitamins, carotenoids and curcumin - a review // Mol. Nutr. Food Res. 2022. Vol. 66, N 13. Article ID e2200076. DOI: https://doi.org/10.1002/mnfr.202200076
46. Kruger J., Sus N., Moser A., Scholz S., Adler G., Venturelli S. et al. Low β-carotene bioaccessibility and bioavailability from high fat, dairy-based meal // Eur. J. Nutr. 2024. Vol. 63, N 6. Р. 2261-2270. DOI: https://doi.org/10.1007/s00394-024-03423-w
47. Li X., Zhang H., Mao X. Liposomes delivery systems of functional substances for precision nutrition // Adv. Food Nutr. Res. 2024. Vol. 112. Р. 257-300. DOI: https://doi.org/10.1016/bs.afnr.2024.06.010
48. Wang S., Chen Y., Guo J., Huang Q. Liposomes for tumor targeted therapy: a review // Int. J. Mol. Sci. 2023. Vol. 24, N 3. Р. 2643. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms24032643
49. Gregory J.F. 3rd. Accounting for differences in the bioactivity and bioavailability of vitamers // Food Nutr. Res. 2012. Vol. 56. Article ID 5809. DOI: https://doi.org/10.3402/fnr.v56i0.5809
50. Li Y., Jiang H., Huang G. Protein hydrolysates as promoters of non-haem iron absorption // Nutrients. 2017. Vol. 9, N 6. Р. 609. DOI: https://doi.org/10.3390/nu9060609
51. Коденцова В.М., Рисник Д.В., Бессонов В.В. Соединения железа для обогащения пищевых продуктов: сравнительный анализ эффективности // Микроэлементы в медицине. 2023. Т. 24, № 1. С. 10-19. DOI: https://doi.org/10.19112/2413-6174-2023-24-1-10-19
52. Bychkov A., Reshetnikova P., Bychkova E., Podgorbunskikh E., Koptev V. The current state and future trends of space nutrition from a perspective of astronauts’ physiology // Int. J. Gastronomy Food Sci. 2021. Vol. 24. Article ID 100324. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ijgfs.2021.100324

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии CC BY-NC-ND 4.0 (Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International)

© ООО Издательская группа «ГЭОТАР-Медиа». Использование текстового и иллюстративного материала данного издания для обучения любых систем искусственного интеллекта, включая машинное обучение и нейросети, запрещено без письменного разрешения правообладателя.