Пребиотические свойства и применение галактоолигосахаридов

Рябцева Светлана Андреевна; Шпак Мария Александровна; Анисимов Георгий Сергеевич; Сазанова Серафима Николаевна; Скороходова Марина Владимировна ; Ромахова Вера Юрьевна

Резюме

Галактоолигосахариды (ГОС) являются известными пребиотиками, их производят в крупных объемах и применяют в производстве различных пищевых продуктов.

Цель работы - систематизация и анализ информации о классификации, физиологических эффектах и направлениях применения ГОС в качестве пребиотиков.

Материал и методы. Поиск проводили по базам данных PubMed, Scopus, Elsevier, RSCI преимущественно за последние 10 лет по ключевым словам: галактоолигосахариды, пребиотики, виды, влияние на микробиоту, влияние на эпителий кишечника, физиологические эффекты, применение. Для анализа было отобрано 80 статей из рецензируемых журналов, в основном с высоким индексом цитирования.

Результаты. ГОС представляют собой олигосахариды, в основном состоящие из галактозных остатков со степенью полимеризации от 2 до 10, химическая структура которых различается по длине цепи, разветвлению и гликозильным связям. Показано, что наиболее изучены и широко применяются β-ГОС, получаемые из лактозы, хотя и другие виды ГОС (α-ГОС, фруктоГОС) проявляют пребиотические свойства. Установлено, что структура ГОС существенно влияет на их физиологическую активность, опосредованную воздействием на эпителий кишечника, иммунную, нервную и эндокринную системы человека, однако не все механизмы такого влияния понятны. На экспериментальных моделях и в клинических условиях подтверждены бифидогенные и другие полезные для здоровья свойства ГОС, благодаря чему они имеют общепризнанный статус безопасных и эффективных пребиотиков. Данные клинических исследований неоднородны, в том числе по составу и дозировке ГОС и плацебо для сравнения, состоянию здоровья и возрасту участников, длительности приема и т.д., что затрудняет проведение метаанализа эффективности добавления ГОС.

Заключение. ГОС нашли применение в смесях для детского питания, различных молочных продуктах, хлебобулочных и кондитерских изделиях, напитках. Учитывая данные исследований о безопасности и эффективности ГОС, а также необходимость обеспечения технологического суверенитета в области функционального питания, целесообразно дополнить нормативные документы требованиями к составу и свойствам этого вида пребиотиков и организовать производство ГОС в России.

Ключевые слова: галактоолигосахариды; пребиотики; микробиота; эпителий кишечника; физиологические эффекты; применение

Про- и пребиотики как компоненты функциональных продуктов способствуют формированию кишечной микробиоты, которая жизненно важна для пищеварения, иммунитета и деятельности мозга человека. Признание потенциала про- и пребиотиков растет вместе с прогрессом в научных исследованиях механизмов их действия. Считается, что эти функциональные ингредиенты могут играть роль биомодуляторов для стабилизации и/или восстановления эубиоза кишечника человека и помогать в решении проблем здравоохранения, в том числе вызванных антибиотикорезистентностью и коронавирусной инфекцией [1].

В соответствии с решением Международной научной ассоциации пробиотиков и пребиотиков (ISAPP) пребиотиком в настоящее время считается "вещество, которое избирательно используется микроорганизмами хозяина, принося пользу его здоровью" [2]. К признанным пребиотикам относятся галактаны, фруктаны и лактулоза - неперевариваемые в верхнем отделе желудочно-кишечного тракта углеводы, стимулирующие рост и метаболическую активность полезных бактерий в толстой кишке [3-5]. Эти изменения могут положительно влиять на эпителиальную, иммунную, нервную и эндокринную системы хозяина. Однако механизмы действия пребиотиков сложны, разнообразны и существенно зависят от их структуры, что требует более глубоких исследований [6].

Галактаны, или галактоолигосахариды (ГОС), являются пребиотиками с длительной историей изучения и применения. Первая публикация по теме ГОС зарегистрирована в системе PubMed в 1965 г., затем более 30 лет ежегодно выходило по несколько статей, чаще всего посвященных исследованию влияния ГОС на усвоение кальция и микрофлору кишечника, в том числе у детей. С 2000 г. наблюдается рост количества публикаций (рис. 1), особенно заметный в последние 5 лет, что связано с расширением спектра исследований и направлений использования ГОС¹.

¹https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=galactooligosaccharide&sort=date (дата обращения: 02.12.2024).

Первый продукт, содержащий ГОС, был выпущен японской компанией в 1989 г., после чего промышленное производство этой группы пребиотиков в разных странах неуклонно росло [5]. В настоящее время ГОС производят в крупных объемах и применяют в производстве различных пищевых продуктов, в том числе в качестве функциональных компонентов смесей для детского питания [7-10]. ГОС привлекают внимание производственников еще и потому, что могут быть получены из недорогих отходов перерабатывающей промышленности [11, 12].

В области изучения ГОС опубликовано большое количество статей, в том числе более 1,5 тыс. связанных с медицинскими аспектами². В последние годы появилась информация о разных видах ГОС, причем в публикациях часто используют различные термины для их обозначения. Кроме того, постоянно обновляются данные исследований (в модельных системах, на животных и с участием людей) о влиянии ГОС на разные группы кишечной микрофлоры, связи их структуры и свойств, использовании в питании разных возрастных групп и при различных заболеваниях.

²https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=galactooligosaccharide&sort=date (дата обращения: 02.12.2024).

Цель данного обзора - систематизация и анализ информации о классификации, физиологических эффектах и направлениях применения ГОС в качестве пребиотиков.

Материал и методы

Поиск проводили по базам данных PubMed, Scopus, Elsevier, RSCI преимущественно за последние 10 лет, по ключевым словам: галактоолигосахариды, пребиотики, микробиота, эпителий кишечника, физиологические эффекты, применение, galactooligosaccharides, prebiotics, microbiota, intestinal epithelium, physiological effects, application. Для анализа было отобрано 80 статей из рецензируемых журналов, в основном с высоким индексом цитирования. Основное внимание было уделено клиническим исследованиям. Монографии, учебники и материалы конференций не использовали.

Результаты

1. Общая характеристика галактоолигосахаридов (классификация, структура, основные способы получения)

К концу XX в. сложилось представление, что ГОС - это группа неперевариваемых олигосахаридов-пребиотиков, производных лактозы, состоящих из нескольких молекул галактозы и 1 молекулы глюкозы, имеющих общую структурную формулу α-D-глю-(1→4)-[β-D-гал-(1→6)]n, где n =2-5 [13]. Позже определения ГОС менялись, и в настоящее время в большинстве публикаций под термином ГОС подразумевают короткоцепочечные углеводы, содержащие 1 или несколько остатков галактозы и концевой остаток глюкозы, степень полимеризации (СП) которых варьирует от 2 до 8 [12, 14, 15]. По мнению авторов обзора [16], ГОС состоят из переменного числа молекул галактозы, от 2 до 10, что соответствует теоретическим положениям органической химии о количестве звеньев в структуре олигосахаридов. В то же время большинство известных ГОС содержат не только галактозу, но остаток глюкозы и/или фруктозы [14, 15, 17].

В промышленности ГОС синтезируют путем ферментации концентрированных растворов лактозы с использованием β-галактозидаз (EC 3.2.1.23) разного происхождения (из дрожжей, и/или плесеней, и/ или бактерий). Механизм реакции хорошо изучен, она протекает с образованием галактозил-ферментного комплекса и глюкозы на первом этапе, после чего возможен перенос остатка галактозы на разные акцепторы [7, 8]. Если акцептором является лактоза, происходит трансгалактозилирование и образуется трисахарид, который сам может стать акцептором в реакции биосинтеза тетрасахарида, и т.д. Между моносахаридами формируются гликозидные связи β-типа, поэтому точное название этой группы олигосахаридов β-ГОС [9, 13, 18].

Основные механизмы биотрансформации лактозы и этапы производства β-ГОС показаны на рис. 2.

В β-ГОС обнаружены различные виды связей между моносахаридами, причем тип связи существенно зависит от свойств ферментов, используемых в производстве [14, 15]. Выпускаемые промышленностью препараты β-ГОС могут содержать более 40 разных по структуре линейных и разветвленных углеводов, в основном с СП =3+6, а также непрореагировавшую лактозу и продукты ее гидролиза - глюкозу и галактозу [14, 16, 17]. В последние годы большое внимание уделяется процессам очистки смесей β-ГОС от лактозы, вызывающей нарушение пищеварения у лиц с лактазной недостаточностью, и от моносахаров (в том числе нежелательной для пациентов, страдающих сахарным диабетом, глюкозы), повышающих калорийность готовых продуктов [5, 12, 16].

В коммерческих препаратах β-ГОС в значимых количествах обнаружены дисахариды с формулами [Gal-β(1→6)-Glc], [Gal-β(1→6)-Gal], [Gal-β(1→4)-Gal] или [Gal-β(1→3)-Gal], которые отличаются от лактозы [Gal-β(1→4)-Glc] и могут рассматриваться как неперевариваемые углеводы [16]. Однако пока точно не установлено, какие из этих соединений проявляют свойства пребиотиков, а какие следует удалить в процессе очистки. В настоящее время однозначно доказаны пребиотические свойства только 1 дисахарида - лактулозы [3, 5].

Из лактулозы можно получить ГОС, которые называют фруктозил-галактоолигосахаридами (ФГОС). ФГОС были синтезированы путем трансгалактозилирования с β-галактозидазами из K. lactis, B. circulans и Aspergillus oryzae. Механизм реакции отличается от вышеописанного только тем, что в качестве акцептора галактозила выступает лактулоза, поэтому ФГОС имеют терминальную фруктозу вместо глюкозы [18].

Следует отметить, что в научной литературе нет единства терминологии. Так, для обозначения β-ГОС сначала использовали сокращение TOS (трансгалактоолигосахариды) [4], затем просто GOS [7-11]; для ФГОС из лактулозы кроме сокращения fGOS применяют также GOS-Lu [19] или OS-Lu [20]. Термин "fGOS" встречается также в статье о получении фукозилированных ГОС для имитации олигосахаридов женского молока [21]. С этой же целью мембранная β-гексозилтрансфераза из Hamamotoa (Sporobolomyces) singularis была использована для синтеза обогащенных N-ацетил-D-лактозамином ГОС, которые назвали гуманизированными (hGOS) [22].

Известна также другая группа ГОС, α-ГОС, которые имеют α-связи между моносахаридами, в том числе галактозой, и самые короткие цепи представлены формулами [Gal-α(1→6)-Gal], [Gal-α(1→4)-Gal], [Gal-α(1→3)-Gal] и [Gal-α(1→6)-Glu-β(2→1)-Fru]. Последняя формула отражает строение рафинозы, при дальнейшем удлинении цепи остатками галактозы образуется стахиоза (СП4), вербаскоза (СП5) и аюгоза (СП6). Такие олигосахариды относят к подгруппе рафинозных, они могут быть получены из разных растительных источников, больше всего их в семенах бобовых. В промышленных масштабах рафинозные α-ГОС производят путем экстракции из сои [16]. α-ГОС могут быть также синтезированы из галактозы с использованием α-галактозидазы из Aspergillus niger в качестве катализатора [23].

Из рассмотренных выше олигосахаридов наиболее изученными и широко применяемыми являются β-ГОС. Соотношение разных по СП и связям олигосахаридов зависит от применяемого сырья, происхождения, формы и концентрации ферментов и условий производства (температуры и времени реакции, концентрации исходного углевода, рН, метода и глубины очистки) и, в свою очередь, существенно влияет на физиологические свойства препаратов ГОС [7-9, 16, 20].

2. Влияние галактоолигосахаридов на микробиоту и эпителий кишечника

Галактоолигосахариды - одни из первых углеводов, которые наряду с фруктоолигосахаридами (ФОС) были признаны соответствующими введенному в 1995 г. определению пребиотика как "неперевариваемого пищевого ингредиента, который благотворно влияет на хозяина, избирательно стимулируя рост и/или активность одной (группы) или ограниченного числа бактерий, уже находящихся в толстой кишке" [13]. Хотя недавно обновленная концепция пребиотиков расширила представления о диапазоне применяемых в этом качестве веществ, целях и механизмах их действия, β-ГОС и ФОС сохраняют доминирующее положение в категории пребиотиков с наиболее изученными механизмами и подробно документированной пользой для здоровья человека [2, 3].

Общепризнанные пребиотические эффекты олигосахаридов связаны с их поступлением в нерасщепленном виде в нижние отделы кишечника, где они используются в качестве субстратов определенными группами микроорганизмов, продуцирующих короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК) [6]. Долгое время считалось, что большая часть (около 90%) β-ГОС не гидролизуется в кислой среде желудка и человеческими ферментами кишечника [4, 7]. Недавно было показано, что чувствительность ГОС к пищеварительным ферментам зависит от их структуры [24-26].

В работе [24] исследована in vitro усвояемость ряда пищевых углеводов, в том числе 3 видов ГОС - α-, β-, и OsLu из лактулозы - с использованием экстракта тонкого кишечника крысы. Все ГОС расщеплялись ферментами быстрее, чем ФОС и лактулоза, причем связи β(1→6) были более устойчивы к перевариванию, чем связи β(1→4). Эти же авторы позже применили везикулы мембраны щеточной каймы тонкого кишечника свиньи для переваривания β-ГОС из лактозы и OsLu из лактулозы. Оказалось, что ГОС с преобладающими связями β(1→3) были в 1,4 раза более восприимчивы к гидролизу, чем со связями β(1→4), и в 1,9 раза, чем ГОС β(1→6), однако и перевариваемость последних находилась на уровне 27%. Интересно, что наличие фруктозы в β(1→6) OsLu обеспечивало их более высокую устойчивость, чем ГОС β(1→6) с концевым остатком глюкозы [25].

В другой работе изучена кинетика распада ФОС и β-ГОС в кишечнике здоровых мужчин, которые употребляли по 5 г каждого вида пребиотика [26]. Показано, что ФОС и ГОС сохранялись к моменту достижения проксимального отдела толстой кишки на уровне 96 и 76% соответственно. При этом ФОС со степенью полимеризации (СП) ≥2 и ГОС с СП ≥3 практически не гидролизовались, а степень усвоения дисахаридов зависела от их структуры и была самой высокой для смеси углеводов β-D-гал-(1→2)-D-глю + β-D-гал-(1→3)-D-глю и самой низкой для β-D-гал-(1→4)-D-гал [26]. Таким образом, тип гликозидных связей, степень полимеризации и мономерный состав ГОС существенно влияют на их устойчивость к пищеварительным ферментам тонкой кишки.

Уже к 2010 г. было проведено много исследований, показывающих, что нерасщепленные фракции β-ГОС поступают в толстую кишку и стимулируют там рост и активность бифидобактерий и лактобацилл [4, 7]. Это явление обусловлено наличием у этих микроорганизмов активных β-галактозидаз, способных расщеплять β-ГОС на моносахариды, и соответствующего транспортного механизма для захвата и доставки этих субстратов в микробную цитоплазму. Более того, бактерии рода Bifidobacterium могут метаболизировать углеводы со степенью полимеризации, типичной для олигосахаридов, что дает им конкурентные преимущества в сложной экосистеме кишечного микробиома [2].

В ряде обзоров систематизированы данные экспериментальных и клинических исследований, в которых показано стимулирующее влияние β-ГОС (при отдельном применении или совместно с ФОС) на рост кишечных бифидобактерий доношенных и недоношенных младенцев, для которых эта группа микроорганизмов жизненно важна. В большинстве исследований, проведенных с добавлением β-ГОС в смеси для искусственного вскармливания, установлено, что количество и доля представителей рода Bifidobacterium, концентрация и состав КЦЖК в фекалиях были сопоставимы с таковыми у младенцев, находившихся на грудном вскармливании [9, 27-29]. Важно, что бифидогенный эффект зависел от дозы пребиотиков: при добавлении 0,8 г/дл смеси β-ГОС и ФОС (в соотношении 9:1) увеличение количества бифидобактерий (в логарифмическом выражении) в фекалиях детей в конце 28-дневного периода кормления было на 20% больше, чем при добавлении 0,4 г/дл. Добавление смеси пребиотиков способствовало также росту количества лактобацилл, который не зависел от концентрации олигосахаридов [30].

В случае использования смеси ГОС : ФОС не всегда понятно, какой компонент оказывает более значимое влияние, поэтому особый интерес представляют работы с отдельным применением ГОС. Было показано, что при введении в рацион младенцев даже низких доз β-ГОС (0,24 г/100 мл детской смеси) через 3 мес в стуле значительно увеличилось количество бифидобактерий, лактобацилл, уксусной кислоты, причем не было существенных различий между группами детей, вскармливаемых адаптированной смесью с ГОС и грудным молоком [31].

При проведении рандомизированного двойного слепого и плацебо-контролируемого исследования с участием 365 здоровых доношенных младенцев в возрасте от 2 до 12 мес уже к 4-месячному возрасту был также установлен выраженный бифидогенный эффект (особенно для вида Bifidobacteriumbreve) добавления в питание 0,44 г/дл β-ГОС. При этом влияния на содержание Lactobacillus и Bacteroides не наблюдалось, но обнаружено значимое снижение количества Clostridium difficile. Содержание уксусной кислоты в фекалиях детей из группы, получавших β-ГОС, было выше, а содержание пропионовой и масляной кислот - ниже, чем в группе сравнения [32]. В другом исследовании, проведенном с похожими условиями в 6 итальянских клиниках, также зафиксировано снижение количества клостридий (и связанных с ними колик у детей), но на фоне увеличения не только Bifidobacterium, но и Lactobacillus [33].

Способность β-ГОС стимулировать пролиферацию бифидобактерий была подтверждена в исследованиях с участием разных возрастных групп взрослых, в том числе здоровых женщин 18-25 лет [34, 35] и 42-70 лет [36], мужчин и женщин 18-59 лет [37], пожилых людей 65-80 лет [38] и 70-85 лет (по сравнению с группой среднего возраста 25-50 лет) [39].

Бифидогенные свойства α-ГОС были недавно подтверждены в экспериментах на мышах [40, 41] и на модели толстой кишки взрослых людей i-screen, причем профиль микробиоты был таким же, как при использовании β-ГОС [42].

Хотя многие авторы отмечают, что функциональные свойства ГОС зависят от их структуры [12, 14, 15, 20, 23], в литературе нет единства мнений по этому поводу, и точные механизмы такой зависимости пока неизвестны. Долгое время считалось, что пребиотический эффект ГОС в основном связан с три- и тетрасахаридами [7], однако проведенные в последние годы исследования показали, что физиологическое воздействие дисахаридов, которые отличаются от лактозы, аналогично углеводам с более длинными цепями [16].

В работе [14] проверяли способность 13 штаммов 11 видов пробиотических микроорганизмов утилизировать разные по структуре ГОС (всего 40) очищенного от лактозы и моносахаридов коммерческого препарата. Установлено, что все исследованные штаммы могли использовать дисахариды, причем 3 штамма вида Bifidobacterium lactis и 3 штамма лактобацилл - только такие углеводы. Олигосахариды с СП3 и СП4, в том числе с разветвленной структурой, усваивались штаммами видов Bifidobacterium breve, B. infantis и Lactobacillus acidophilus, а ГОС с СП5 и СП6 - только B. breve и B. bifidum [14].

Фракции ГОС с СП2 и СП3 ферментировались кишечной флорой младенца и взрослой микробиотой быстрее по сравнению с более длинными цепями с СП4-6 [43, 44]. При этом ГОС с СП2, содержащие связи β-(1→4) и β-(1→6), расщеплялись наиболее легко, в то время как связи β-(1→1) оказались более устойчивыми. Однако во фракции ГОС с СП3 наличие связи β-(1→1) приводило к более быстрой ферментации соседних связей β-(1→4). ГОС с СП4-6 стимулировали продукцию бутирата здоровой и обработанной амоксициллином микробиотой, а олигосахариды с СП2 и СП3 не оказывали такого эффекта [43].

Интересно, что добавление 2’-фукозиллактозы (2’- ФЛ) ускорило метаболизм ГОС детской микробиотой, но скорость ферментации не зависела от СП. При этом результатом ферментации ГОС и/или 2’-ФЛ стало ослабление цитокиновых ответов дендритных клеток [44]. В работе [45] установлено, что ГОС и 2’-ФЛ стимулируют разные подвиды Bifidobacterium longum в модели кишечной ферментации у детей: в присутствии ГОС лучше рос подвид longum, а 2’-ФЛ поддерживала рост подвида infantis. Другой тип пребиотиков, α-ГОС, содержащие α-(1→6) связи с СП3 и СП4, также стимулировали рост Bifidobacterium, но не снижали численность Enterobacteria, как β-ГОС [46].

Новые достижения в области молекулярно-генетических методов анализа микробиоты привели к пониманию того, что пребиотики влияют не только на бифидобактерии и лактобациллы, но и на более широкий спектр полезных микроорганизмов, как непосредственно, так и через механизмы перекрестного питания [6]. При ежедневном приеме 11 г β-ГОС у взрослых людей значительно увеличилось количество не только бифидобактерий, но и Anaerostipes hadrus [37]. В результате добавления в пищу людей с непереносимостью лактозы высокоочищенных препаратов с содержанием β-ГОС более 95% выросла численность ферментирующих лактозу бактерий родов Bifidobacterium (видов B. longum, B. adolescentis, B. catenulatum и B. breve), Faecalibacterium и Lactobacillus, а после введения в рацион молочных продуктов также Roseburia [47]. Углубленный анализ фекального микробиома 377 пациентов с непереносимостью лактозы в многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании показал, что добавление ГОС привело к увеличению не только первичных ферментеров лактозы Bifidobacterium, Lactobacillus, Lactococcus и Streptococcus, но и микроорганизмов вторичной ферментации (Coprococcus и Ruminococcus, Blautia producta и Methanobrevibacterium) и даже третичных ферментеров, которые используют ацетат для получения бутирата, включая Faecalibacterium prausnitzii, Roseburia faecis и C. eutactus [48].

При моделировании микробного состава кала младенцев и детей младшего возраста (12-18 мес) с использованием биореактора micro-Matrix после добавления ГОС наблюдали значительное увеличение альфа-разнообразия и количества бактерий родов Bifidobacterium, Lactobacillus, Veillonella, Streptococcus и Collinsella, а также уменьшение Enterobacteriaceae, Clostridium XIVa, Roseburia и Salmonella и Proteobacteria [45]. По данным [49], ГОС оказали влияние на состав микробиома кишечника в модели инфекции Clostridioides difficile у молодых и старых мышей, увеличив численность несахаролитических бактерий рода Akkermansia (A. muciniphila) и сахаролитических видов родов Bacteroides и Lactobacillus, однако устойчивого бифидогенного эффекта при этом не было обнаружено.

Недавно выполненный метаанализ 6 исследований кишечного микробиома подтвердил, что включение β-ГОС в рацион питания здоровых людей привело к увеличению относительного количества бактерий A. muciniphila [50].

Ключевыми продуктами бактериального метаболизма ГОС являются КЦЖК, которые ингибируют рост условно-патогенных и патогенных микроорганизмов, а также играют важную роль в поддержании здоровья кишечника и обмена веществ (эти эффекты будут рассмотрены более подробно в разделе 3). В большинстве проведенных invitro и invivo исследований с β-ГОС было установлено, что основными продуктами их метаболизма являются ацетаты - производные уксусной кислоты, которая синтезируется преимущественно бифидобактериями [7-9]. Аналогичные результаты были получены и в опытах in vitro с α-ГОС [46].

При сравнении ферментации 2 препаратов β-ГОС с разной степенью очистки от моносахаридов (65 и 52%) в экспериментах in vitro было установлено, что уксусная кислота является доминирующей КЦЖК, продуцируемой из обоих субстратов, но с разной интенсивностью. Самое высокое, двукратное, повышение концентрации ацетатов было получено с 65% препаратом ГОС через 4 ч ферментации. После увеличения концентрации пропионата в течение первых 4-8 ч ферментации (более выраженном в опытах с 65% препаратом) в дальнейшем наблюдали ее снижение. Статистический анализ не показал значительных изменений в продукции бутирата [51]. В другой работе при моделировании кишечной микробиоты детей обнаружено увеличение концентрации пропионата и бутирата при добавлении ГОС, хотя и менее выраженное, чем ацетата. В начале ферментации было зафиксировано также усиленное производство лактата, однако в дальнейшем наблюдали его снижение при одновременном повышении уровня бутирата, что, возможно, указывает на перекрестное питание между бактериями разных групп [45]. Повышение концентрации молочной кислоты в образцах фекальных вод пожилых пациентов коррелировало с ростом доли бактероидов и бифидобактерий [38]. В целом можно сказать, что данные по уровню лактатов, пропионатов, бутиратов и других КЦЖК как продуктов метаболизма ГОС в разных публикациях варьируют [32, 43, 45, 48, 50-52], что может быть связано как с разным составом используемых препаратов, так и различием в условиях проведения исследований (разные дозы и продолжительность воздействия пребиотиков, возраст и состояние здоровья участников, методы анализа и др.).

Принципиально другой, не зависящий от микробиоты, механизм действия олигосахаридов может быть обусловлен их прямым защитным влиянием на эпителиальные клетки и, соответственно, на барьерную функцию кишечника. ГОС, полученные из лактозы и лактулозы, и особенно их гликоконъюгаты с гидролизатами казеиномакропептидов, препятствовали адгезии патогенов Salmonella enterica и Listeria monocytogenes к муцину в модели эпителиальных кишечных клеток человека Caco-2 [53]. В другой работе при использовании такой же модели было установлено, что внесение 2% β-ГОС улучшило сборку плотных контактов эпителия и предотвратило вызванное микотоксином дезоксиниваленолом снижение барьерной функции [54]. Позже эти авторы обнаружили, что эффект олигосахаридов зависит от их структуры. Фракции с СП2 и СП3 неочищенного препарата β-ГОС показали более выраженное влияние на сохранение целостности эпителия и ускорение повторной сборки плотных контактов, чем очищенный образец β-ГОС, ФОС или инулин [55].

Возможная причина этого эффекта может быть обусловлена влиянием лактозы. В работе [56] было показано, что неочищенная смесь ГОС β-(1→4), содержащая этот дисахарид, повышает экспрессию генов MUC2, TFF3 и RETNLB, ответственных за синтез слизи бокаловидными клетками кишечника, хотя сами ГОС с такими связями не оказывали подобного действия. ГОС со связями β-(1→3) индуцировали экспрессию генов MUC2, TFF3, но подавляли RETNLB. Смесь α-ГОС, синтезированных из лактозы, значительно повысила экспрессию всех 3 генов [56].

Транскриптомный анализ полностью поляризованных клеток Caco-2 показал, что ГОС и сиалиллактоза влияют на баланс между пролиферацией и дифференцировкой клеток, а также способствуют восстановлению эпителия при заживлении ран в модели in vitro [52]. Подтверждена возможность применения ГОС для прямого снижения проницаемости кишечного эпителия, воспалительной реакции и окислительного стресса, вызванных липополисахаридами у новорожденных поросят (предположительно, благодаря ингибированию фосфорилирования ядерного фактора каппа В) [57]. Позже были опубликованы результаты исследования in vivo на мышах, в корм которых добавляли ГОС, состоящие в основном из углеводов с СП3 [β-Gal-(1→6)-β-Gal(1→4)-β-Glc] и СП4 [β-Gal-(1→6)-β-Gal-(1→6)-β-Gal-(1→4)-β-Glc], в количестве 0,5 г на 1 кг массы тела. Следствием введения в рацион ГОС стало повышение экспрессии генов белков плотных контактов клеток кишечника (ZO-1, окклюдин и клаудин-1) и снижение экспрессии провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкины (ИЛ) 1β и 6, интерферон γ и фактор некроза опухоли α. Это способствовало снижению вызванных липополисахаридами неблагоприятных эффектов, связанных с повреждением кишечного эпителия и воспалительными реакциями в тощей и подвздошной кишке, а также нарушением эпителия толстой кишки и синтезом КЦЖК в ней [58].

Таким образом, доказанные механизмы пребиотического действия ГОС обусловлены стимуляцией роста бифидобактерий и других полезных микроорганизмов, продуцирующих необходимые организму КЦЖК, а также прямым защитным действием на эпителий кишечника. Это позволяет регулировать функционирование различных систем и органов людей разного возраста, в том числе с заболеваниями.

3. Физиологические эффекты галактоолигосахаридов

3.1. Галактоолигосахариды в питании детей

Выраженная бифидогенная активность β-ГОС нашла применение прежде всего в создании смесей - заменителей женского молока, так как бифидобактерии играют огромную роль в физиологии новорожденных [9, 15]. Стандартизованное добавление в такие продукты короткоцепочечных β-ГОС и длинноцепочечных ФОС (scGOS/lcFOS) в соотношении 9:1 для имитации бифидогенных эффектов грудного молока приводит к смягчению консистенции, нормализации частоты стула и снижению частоты колик без влияния на плач, срыгивание, рвоту или рост младенцев [27-30].

В отдельных работах показана возможность применения ГОС для снижения аллергических симптомов и инфекций. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у здоровых доношенных детей первых 6 мес жизни, переведенных на искусственное вскармливание с добавлением в молочную смесь 0,8 г/100 мл пребиотиков ГОС/ФОС, частота атопического дерматита была на 13,3% ниже, чем в группе сравнения (в качестве плацебо использовали мальтодекстрин) [59]. При этом было меньше эпизодов всех типов инфекций, в том числе респираторных, требующих лечения антибиотиками, и рецидивирующих [60]. Дальнейшее наблюдение за этими группами детей показало, что такой двойной защитный эффект сохраняется в течение 2 лет (кумулятивные показатели заболеваемости атопическим дерматитом, рецидивирующим кашлем и аллергической крапивницей были ниже в группе ГОС/ФОС на 14,3; 13 и 8,8% соответственно, а также зафиксировано меньше эпизодов общих инфекций и инфекций верхних дыхательных путей) [61], а в отношении атопического дерматита и аллергического риноконъюнктивита - до 5 лет жизни [62].

Другие исследователи обнаружили, что добавление ГОС/ФОС в питание младенцев с высоким риском аллергии, вакцинированных в 3-месячном возрасте против дифтерии, столбняка и полиомиелита, к 6-месячному возрасту вызывает полезное изменение профиля антител в плазме крови, включая значительное снижение (по сравнению с группой плацебо) уровня иммуноглобулина G1, специфического к белку коровьего молока, при этом специфический к вакцине иммуноглобулин не изменился [63].

Недавно было показано, что после ежедневного употребления младенцами каши, содержащей фумарат железа и 3-7,5 г ГОС/ФОС, через 3 нед фракционное усвоение железа было существенно выше, чем в группе без пребиотиков. При этом наблюдали увеличение содержания лактобацилл, снижение уровня энтеробактерий и потенциальных патогенов, что свидетельствовало об уменьшении неблагоприятного воздействия железа на микробиом кишечника [64].

Еще один полезный эффект ГОС был обнаружен в двойном слепом рандомизированном исследовании поведения и стула младенцев (с возраста 14-35 дней жизни), которые получали смесь на основе коровьего молока (группа сравнения) или аналогичную смесь с добавлением 4 г смеси пребиотиков (полидекстрозы и ГОС в соотношении 1:1). В группе получавших пребиотики наблюдали более короткую продолжительность эпизодов плача/беспокойства, а также улучшение некоторых параметров сна и бодрствования по сравнению с показателями детей из группы сравнения на 70-й и 112-й день исследования. Авторы связывают это с увеличением количества бифидобактерий, бактерий семейства Lachnospiraceae, продуцирующих бутират, а также с более низким по сравнению с показателями группы сравнения уровнем Coriobacteriaceae, который может быть связан с реакцией на стресс [65].

Таким образом, многочисленные исследования in vitro и in vivo показали, что ГОС воздействуют на некоторые характеристики микробиоты кишечника и иммунной системы младенцев, находящихся на искусственном вскармливании содержащими эти пребиотики смесями, таким же образом, как грудное вскармливание. Оценка безопасности применения ГОС в детском питании показала в целом хорошую переносимость без побочных эффектов при добавлении ГОС в дозе 5000 мг на 1 кг массы тела в сутки в течение 90 дней [9].

3.2. Особенности использования галактоолигосахаридов в питании пожилых людей

Еще одна группа, которая остро нуждается в пребиотиках, - люди пожилого возраста. ГОС могут быть полезны для профилактики нежелательных изменений в микробиоте и структуре эпителия толстой кишки стареющего человека, которые, в свою очередь, оказывают негативное воздействие на другие органы, а также на иммунитет [66].

В ходе рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого (мальтодекстрин) перекрестного исследования в рацион добровольцев 65-80 лет в течение 10 нед включали 5,5 г/сут β-ГОС. Результатом стал не только бифидогенный эффект, но и улучшение некоторых маркеров иммунной функции, связанных со старением. В частности, в крови участников, принимающих β-ГОС, были обнаружены более высокие уровни ИЛ-10 и ИЛ-8, активности естественных клеток-киллеров, а также более низкий уровень ИЛ-1β, чем показатели лиц, не получавших пребиотиков [38]. Однако добавление 15 г/сут другого препарата β-ГОС в питание пожилых людей (70-85 лет) в течение 4 нед хотя и привело к значимому увеличению количества бифидобактерий и уменьшению микробного разнообразия, не повлияло на содержание КЦЖК в фекалиях и летучих органических соединений в выдыхаемом воздухе, на маркеры иммунного и окислительного стресса [39]. Возможно, это связано с различиями в составе и структуре ГОС разных препаратов.

ГОС в составе синбиотика, содержащего также пробиотические штаммы видов Bifidobacterium breve и Lactobacillus casei, применяли в ежедневном питании пожилых пациентов с сепсисом, находившихся на искусственной вентиляции легких в отделении интенсивной терапии. У этих лиц на фоне увеличения количества бифидобактерий, лактобацилл и органических кислот (особенно ацетатов) в фекалиях значительно реже возникали такие осложнения, как энтерит и пневмония, чем среди пациентов из группы сравнения, не получавших синбиотик (на 20,7 и 34% соответственно) [67].

С точки зрения понимания механизма влияния ГОС представляют интерес данные исследования на старых мышах, показавшие способность ГОС плейотропно влиять на гомеостаз кишечника через изменения в составе микробиома и экспрессии генов, приводящие к снижению проницаемости кишечника и повышению выработки слизи. При этом обнаружена значительная разница в индукции гена галектина-1 у молодых и старых мышей, что, по мнению авторов, имеет невероятные последствия для модуляции иммунного ответа [49].

3.3. Применение галактоолигосахаридов для профилактики заболеваний

К началу XXI в. были получены научные доказательства того, что, благодаря бифидогенной активности и прямому действию, ГОС могут способствовать улучшению состояния кишечного эпителия и усвоения кальция, профилактике запоров и рака толстой кишки, защите от кишечных инфекций, снижению проявлений аллергии и воспалительных заболеваний кишечника [4, 7].

В экспертном документе ISAPP в 2017 г. были обобщены новые данные о положительных эффектах ГОС при избыточной массе тела и ожирении, сахарном диабете 2 типа, метаболическом синдроме и дислипидемии, синдроме раздраженного кишечника и диареях путешественников, а также на здоровье кожи, в том числе ее увлажнение и уменьшение эритемы [2].

В последние годы были проведены рандомизированные клинические исследования, подтвердившие целесообразность применения ГОС при запорах, которые являются проблемой для 10-20% населения мира. Введение 11 г/сут β-ГОС в рацион питания в течение 3 нед позволило увеличить частоту стула по сравнению с контролем у женщин в возрасте от 18 до 59 лет, сообщавших о запорах [37]. Эффективность и безопасность приема 2 г/сут β-ГОС в течение 4 нед была установлена при лечении функциональных запоров у пациентов 19-75 лет [68].

Нормализация стула по показателям его формы, консистенции, частоты и неотложности зафиксирована у пациентов с активным язвенным колитом, которые принимали 2,8 г/сут β-ГОС в течение 6 нед, однако клинические показатели, рН, концентрация фекального кальпротектина и КЦЖК не изменились [69]. Потенциал применения α-ГОС был выявлен при язвенном колите, вызванном декстран сульфатом натрия у мышей. Добавка α-ГОС была даже более эффективна, чем β-ГОС, с точки зрения профилактической эффективности, укрепления целостности эпителиального барьера толстой кишки и снижении уровня воспалительных цитокинов. Оба типа ГОС ингибировали активацию воспалительных рецепторов NLRP3 [41].

ГОС могут быть полезны при лактазной недостаточности. Вызванное этими пребиотиками увеличение количества метаболизирующих лактозу кишечных бактерий коррелировало с результатами улучшения переносимости этого дисахарида через месяц клинических исследований [47]. В недавно опубликованной работе показаны результаты идентификации целого ряда сахаролитических микроорганизмов, которые после приема ГОС активизировались в толстой кишке и способствовали перевариванию молочных продуктов даже через 4-5 мес после окончания терапии [48].

Благодаря более низкому гликемическому индексу и пониженной калорийности ГОС могут заменять сахарозу в продуктах для пациентов с метаболическим синдромом, сахарным диабетом и ожирением. Еще более важным следствием приема ГОС является образование КЦЖК в толстой кишке, которые могут влиять на метаболизм липидов и глюкозы [4, 7, 8].

Такое влияние было подробно изучено в экспериментах на мышах, которых кормили высококалорийным рационом. После добавления в корм 7% β-ГОС через 15 нед у мышей наблюдали снижение набора массы тела, накопления эпидидимального и периренального жира, резистентности к инсулину и уровня холестерина (в основном липопротеинов низкой плотности). Это может быть связано с выявленным в экспериментах уменьшением абсорбции жира в кишечнике, а также с изменениями в экскреции нейтральных стеролов и некоторых желчных кислот с фекалиями [70]. В похожих экспериментах с мышами, которым давали корм с высоким содержанием жира и добавкой α-ГОС, установлено, что эти пребиотики также могут снизить проявления метаболического синдрома, включая гиперлипидемию, инсулинорезистентность и воспаление [40].

Возможность применения ГОС для профилактики сахарного диабета была подтверждена в исследовании с участием группы добровольцев с преддиабетом, ежедневно получавших в течение 12 нед комбинированную добавку, содержащую 3 г β-ГОС, глюкоманнан и экзополисахариды из Bifidobacterium breve. В результате было выявлено не только значительное увеличение альфа-разнообразия и количества бактерий, продуцирующих бутират, но и снижение уровней гликированного гемоглобина и глюкозы плазмы крови натощак [71].

Большое внимание в последние годы уделяется использованию пребиотиков для профилактики анемии. Собраны убедительные доказательства благоприятного влияния ГОС и ФОС на усвоение железа, при этом эффективность его приема зависит от ряда факторов, в том числе от условий приема пребиотиков, вида препарата железа, состояния здоровья и возраста людей [72]. Недавно были опубликованы результаты клинических исследований, в которых добавление в рацион 15 г/сут β-ГОС в течение 14 дней позволило на 45% увеличить фракционное усвоение железа из его фумарата (после приема 100 мг/сут) у женщин с дефицитом железа по сравнению с группой плацебо, в качестве которого применяли смесь лактозы и сахарозы [73].

Особый интерес исследователей вызывают эффекты пребиотиков на взаимосвязь кишечника и мозга. Анксиолитическое действие приема ГОС в дозе 5,5 г/ сут, проявляющееся уменьшением тревоги, страха и эмоциональной напряженности, было установлено в 4-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием молодых женщин [34]. Кроме того, добавление в рацион ГОС повлияло на пищевое поведение участников исследования, в частности снизило потребление сахара. Эти изменения авторы связывают с увеличением численности бифидобактерий у лиц, получавших ГОС, по сравнению с их численностью у лиц, получавших плацебо [35]. Такие же изменения микробиоты кишечника привели к уменьшению метеоризма и улучшению качества сна через 21 день потребления 5,5 г ГОС здоровыми женщинами (средний возраст 34 года) по сравнению с группой плацебо (мальтодекстрин) [74].

Механизмы анксиолитического действия ГОС были изучены в моделях на мышах, получавших рацион с высоким содержанием жиров. Введение смеси ГОС/ФОС улучшило симптомы депрессии и тревожности у мышей от такой диеты. Это могло быть связано с увеличением количества бактерий, продуцирующих ацетат (B. acidifaciens и B. dorei), а также снижением проницаемости кишечника и, как следствие, хронического периферического и общего воспаления, что положительно повлияло на сигнальные пути пролиферации и сохранения нейронов в гиппокампе и префронтальной коре [75]. В похожих экспериментах на мышах с ожирением была не только подтверждена способность ГОС/ФОС улучшать биохимические показатели крови и уменьшить нейровоспаление, но и показана возможность улучшения пространственного обучения и памяти [76].

Потенциальные преимущества применения ФГОС из лактулозы для профилактики колоректального рака были показаны на крысах, которым 10% пребиотика добавляли в воду для питья в течение 20 нед. В этой группе выявлено статистически значимое снижение количества опухолей толстой кишки, что может быть связано с уменьшением популяции провоспалительных бактерий в кишечнике, таких как Desulfovibrio (тип Proteobacteria), и увеличением числа бактерий с выраженными противовоспалительными и противоопухолевыми свойствами, таких как Bifidobacterium (тип Actinobacteria) и Faecalibacterium (тип Firmicutes) [19]. Синтезированные из галактозы и полученные из природных источников α-ГОС проявили иммуномодулирующую активность in vitro при культивировании клеток мышиных макрофагов RAW264.7, причем этот показатель был выше при использовании олигосахаридов с более высокой СП и α-(1→6)-галактозидной связью [23].

Способность ГОС повышать иммунитет подтверждена в клинических исследованиях. Ежедневное потребление спортсменами 2,8 г ГОС привело к 2-дневному сокращению продолжительности респираторных симптомов, к снижению тяжести и частоты симптомов нарушений деятельности желудочно-кишечного тракта. При этом на 168-й день проведения исследования секреция иммуноглобулина А слюны в группе получавших пребиотики была на 42% выше, чем в группе получавших плацебо [77].

Наиболее часто сообщаемые побочные эффекты приема ГОС среди всех возрастных групп включают вздутие живота и дискомфорт в пищеварительном тракте, которые, как правило, усиливаются с более высокими дозами ГОС. Для взрослых исследования показали, что ежедневный прием ГОС в дозах от 5 до 20 г/сут может переноситься без существенных побочных эффектов [9]. Информация об основных видах ГОС и механизмах их влиянии на здоровье обобщена на рис. 3.

4. Применение галактоолигосахаридов

Применение ГОС в России регулируется Техническими регламентами Таможенного союза (ТР ТС) 029/2012 "Требования безопасности пищевых добавок, ароматизаторов и технологических вспомогательных средств" и 033/2013 "О безопасности молока и молочной продукции". В ТР ТС 029/2012 приведены гигиенические нормативы по использованию трихлоргалактосахарозы (сукралозы) в качестве подсластителя для различных пищевых продуктов и по ряду продуцентов ферментов α- и β-галактозидаз, применяемых в производстве ГОС. Согласно ТР ТС 033/2013 углеводный компонент продукции детского питания может включать пребиотики - ГОС, ФОС (в сумме не более 8 г/л) и лактулозу. Однако конкретных требований к показателям качества и безопасности ГОС в этих документах нет. В России ГОС пока не производят и не применяют.

Различные коммерческие препараты ГОС, выпускаемые в разных странах мира, имеют 14 уведомлений о статусе GRAS, т.е. прошли все необходимые проверки безопасности и нашли применение во многих странах мира как пребиотики в производстве смесей для детского питания, пищевых продуктов и напитков [9, 66]. Согласно недавно проведенным исследованиям, объем мирового рынка ГОС в 2023 г. достиг 681,6 млн долларов США и, как ожидается, будет расти с общим среднегодовым темпом роста 6,5% в период с 2023 по 2030 г. [10].

Коммерческая продукция, в основном производства стран Европы, Японии и США, представляет собой смеси олигосахаридов в виде сиропов или порошков с различной степенью очистки (55÷99% ГОС в сухом веществе) и полимеризации. Например, один из известных на рынке продуктов Oligomate 55 N (Yakult Honsha Co. Ltd., Япония) включает 18% ГОС с СП3, 15% СП2 и 10% СП4, а другой, Vivinal GOS (Friesland Campina Domo, Дания) содержит 22% ГОС с СП3, 19% СП2 и 11% СП4 соответственно [8].

Самый большой сегмент рыночного применения ГОС в мире занимает производство смесей для детского питания. ГОС, хотя и не полностью идентичны, но более близки по структуре и свойствам олигосахаридам женского молока, чем другие промышленно производимые пребиотики [7-9]. Наиболее изучен комплекс кцГОС/дцФОС (scGOS/lcFOS) в соотношении 9:1, который был разрешен для детского питания Европейским научным комитетом по питанию (SCF) уже в 2001 г. Позже регламентирующие органы ЕС (в том числе Европейское агентство по безопасности продуктов питания EFSA в 2014 г.) подтвердили возможность добавления этого комплекса в детские смеси в количестве 0,8 г/100 мл [28].

ГОС обладают не только пребиотической активностью, но и рядом функционально-технологических свойств (рис. 4), которые определяют некоторые его преимущества по сравнению с другими олигосахаридами, и находят применение в различных пищевых продуктах [7-9, 16].

Высокая гигроскопичность смесей ГОС обусловлена присутствием в них моно- и дисахаридов, она осложняет процессы сушки и может быть нежелательной при хранении сухих препаратов. Однако это же свойство может быть использовано для предотвращения чрезмерного высыхания хлеба. В пищевой промышленности разных стран ГОС применяют в качестве подсластителей и структурообразователей в кисломолочных продуктах, хлебобулочных и кондитерских изделиях, джемах, безалкогольных напитках и фруктовых соках. ГОС могут повышать растворимость, сладость и устойчивость к кристаллизации сгущенного молока. При этом ГОС более устойчивы к изменению рН и температуры, чем ФОС и инулин [9, 16]. В России согласно ТР ТС 029/2012 предусмотрено применение трихлоргалактосахарозы (сукралозы) в качестве подсластителя в широком спектре пищевых продуктов со сниженной калорийностью в диапазоне концентраций от 10 мг/л в пиве до 3 г/кг в жевательной резинке; в безалкогольных напитках на водной основе и напитках на основе молока и молочных продуктов - не более 300 мг/кг.

В напитки ГОС включают в качестве пребиотического ингредиента, а также из-за их низкой калорийности (1,73 ккал/г), стабильности в кислой среде и способности образовывать прозрачные растворы, а также для улучшения вкуса и консистенции. ГОС также могут использоваться в продуктах для пациентов с сахарным диабетом вместе с подсластителями и, таким образом, маскировать нежелательный привкус, создаваемый некоторыми из них [8, 9].

При использовании β-ГОС в производстве йогурта они не расщепляются во время ферментации молочнокислыми бактериями, а готовый продукт с этими пребиотиками имеет улучшенную консистенцию благодаря их способности удерживать воду и снижать нестабильность белковой матрицы [9]. Добавление ГОС привело к значительному увеличению вязкости и упругости сгустка и снижению синерезиса при производстве йогурта [78]. В других работах отмечены более высокая жизнеспособность молочнокислых бактерий и быстрая ферментация, а также повышенные уровни уксусной кислоты и протеолиз в образцах йогурта с ГОС по сравнению с контрольной формулой [11]. Следует отметить, что уксусная кислота и протеолиз могут неблагоприятно повлиять на органолептические показатели йогурта.

Достаточно сладкий йогурт без добавления сахара был получен из молока, в котором синтезировали ГОС с использованием модифицированной β-галактозидазы из Bacillus circulans с повышенной активностью трансгликозилирования при низкой концентрации лактозы. Этот продукт обладал бифидогенной активностью в условиях ферментации фекальными бактериями in vitro [79]. Гидролизованный сироп сыворотки с 6,5% ГОС заменил 25% подсластителя в йогурте, не влияя на сенсорное качество, и был успешно использован в банановой каше для усиления сладости [11].

Внесение 1,5 и 3,0% ГОС в смесь для ванильного мороженого снизило скорость таяния на 45,6 и 8,3%, а также обеспечило увеличение взбитости на 55,7 и 64,6% соответственно, что улучшило органолептическую оценку готового продукта [80].

Поскольку α-ГОС получают из растительного сырья, они не содержат лактозу, что является преимуществом для людей с ее непереносимостью. Ожидается, что растущий спрос на детские смеси в Китае и Индии, а также рост применения в хлопьях, мороженом и продуктах-заменителях молочных продуктов окажут положительное влияние на исследования и разработки α-ГОС на растительной основе в ближайшем будущем [16].

Основные направления применения ГОС в производстве обогащенных или специализированных видов продуктов показаны на рис. 5.

Заключение

В литературе отсутствует общепринятое определение ГОС. Учитывая теоретические положения химии, можно сказать, что ГОС представляют собой олигосахариды, в основном состоящие из галактозных остатков со степенью полимеризации от 2 до 10, химическая структура которых различается по длине цепи, разветвлению и гликозильным связям.

Различают несколько видов ГОС. Наиболее изученными и широко применяемыми являются β-ГОС, хотя и другие группы ГОС (α-ГОС, ФГОС и др.) могут проявлять пребиотические свойства. Большинство способов получения ГОС предполагают использование лактозы и ферментов класса гидролаз, в том числе способных играть роль псевдотрансфераз. Структура ГОС существенно влияет на их физиологическую активность, опосредованную воздействием на эпителиальную, иммунную, нервную и эндокринную системы человека, однако не все механизмы такого влияния понятны.

Бифидогенные и другие полезные для здоровья свойства ГОС были изучены в экспериментальных и клинических условиях, благодаря чему они имеют общепризнанный статус безопасных и эффективных пребиотиков. ГОС длительное время используют в детском и функциональном питании, они считаются перспективными добавками для улучшения функции кишечника, иммунного ответа, метаболизма глюкозы и липидов, здоровья костей и регуляции аппетита и сытости. Однако следует отметить неоднородность данных клинических исследований, включая различные состав и дозировку препаратов ГОС и плацебо для сравнения, состав и возраст участников, длительность и другие условия проведения исследований и т.д., что затрудняет проведение метаанализа эффективности добавления ГОС. Кроме того, неравноценность ГОС и олигосахаридов женского молока, особенно в плане формирования видового состава кишечной микробиоты, требует поиска новых решений этой проблемы при максимальном сохранении грудного вскармливания.

ГОС нашли применение в смесях для детского питания, различных обогащенных молочных продуктах, хлебобулочных и кондитерских изделиях, напитках. Основными факторами, способствующими росту рынка ГОС, являются все более выраженный спрос населения на продукты здорового питания, а также необходимость создания адаптированных продуктов для питания младенцев, включающих пребиотические композиции для обеспечения бифидогенных эффектов таких продуктов. К перспективным направлениям можно отнести синтез ГОС непосредственно в молочном сырье (молоке, сыворотке), сочетание ГОС с другими типами пребиотиков, пробиотиками (т.е. получение синбиотиков), мета- и постбиотиками.

Учитывая данные существующих исследований о безопасности и эффективности ГОС, а также необходимость обеспечения технологического суверенитета в области функционального питания, целесообразно дополнить нормативные документы требованиями к составу и свойствам этого вида пребиотиков и организовать производство ГОС в России. Это полностью соответствует продуктовым направлениям национального проекта "Биоэкономика" (п. 20 "Сахара и сиропы на их основе, в том числе галактоолигосахариды"), реализация которого намечена на 2025-2036 гг.

Литература

1. Miniello V.L., Miniello A., Ficele L., Skublewska-D’Elia A., Dargenio V.N., Cristofori F. et al. Gut immunobiosis and biomodulators // Nutrients. 2023. Vol. 15. P. 2114. DOI: https://doi.org/10.3390/nu15092114
2. Gibson G.R., Hutkins R., Sanders M.E., Prescott S.L., Reimer R.A., Salminen S.J. et al. Expert consensus document: the International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics (ISAPP) consensus statement on the definition and scope of prebiotics // Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2017. Vol. 14. P. 491. DOI: https://doi.org/10.1038/nrgastro.2017.75
3. Храмцов А.Г., Рябцева С.А., Будкевич Р.О., Ахмедова В.Р., Родная А.Б., Маругина Е.В. Пребиотики как функциональные пищевые ингредиенты: терминология, критерии выбора и сравнительной оценки, классификация // Вопросы питания. 2018. Т. 87, № 1. С. 5-17. DOI: https://doi.org/10.24411/0042-8833-2018-10001
4. Roberfroid M., Gibson G.R., Hoyles L., McCartney A.L., Rastall R., Rowland I. et al. Prebiotic effects: metabolic and health benefits // Br. J. Nutr. 2010. Vol. 104, N 2. P. 1-63. DOI: https://doi.org/10.1017/S0007114510003363
5. Vera C., Guerrero C., Illanes A. Trends in lactose-derived bioactives: synthesis and purification // Syst. Microbiol. Biomanuf. 2022. Vol. 2, N 3. P. 393-412. DOI: https://doi.org/10.1007/s43393-021-00068-2
6. Cunningham M., Azcarate-Peril M.A., Barnard A., Benoit V., Grimaldi R., Guyonnet D. et al. Shaping the future of probiotics and prebiotics // Trends Microbiol. 2021. Vol. 29, N 8. P. 667-685. DOI: https://doi.org/10.1016/j.tim.2021.01.003
7. Torres D.P.M., Gonçalves M.D.P.F., Teixeira J.A., Rodrigues L.R. Galacto-oligosaccharides: production, properties, applications, and significance as prebiotics // Compr. Rev. Food Sci. Food Saf. 2010. Vol. 9, N 5. P. 438-454. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1541-4337.2010.00119.x
8. Souza A.F.C.E., Gabardo S., Coelho R.J.S. Galactooligosaccharides: physiological benefits, production strategies, and industrial application // J. Biotechnol. 2022. Vol. 359. P. 116-129. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jbiotec.2022.09.020
9. Ambrogi V., Bottacini F., Cao L., Kuipers B., Schoterman M., van Sinderen D. Galacto-oligosaccharides as infant prebiotics: production, application, bioactive activities and future perspectives // Crit. Rev. Food Sci. Nutr. 2023. Vol. 63, N 6. P. 753-766. DOI: https://doi.org/10.1080/10408398.2021.1953437
10. Galacto-oligosaccharide (GOS) - Global Strategic Business Report (September 2024) [Электронный ресурс]. URL: https://www.researchandmarkets.com/reports/5302733/galacto-oligosaccharide-gos-global-strategic#rela0-5989820
11. Deshmukh N., Singh Rao P., Sharma H., Sathish K.M․H․, Naik L.N․, Manoj K.C․T․ Waste to nutrition: the evolution of whey, a byproduct to galactooligosaccharides production // Food Chem. Adv. 2024. Vol. 4, N 2. Article ID 100642. DOI: https://doi.org/10.1016/j.focha.2024.100642
12. Maráz A., Kovács Z., Benjamins E., Pázmándi M. Recent developments in microbial production of high-purity galacto-oligosaccharides // World J. Microbiol. Biotechnol. 2022. Vol. 38, N 6. P. 95. DOI: https://doi.org/10.1007/s11274-022-03279-4
13. Gibson G.R., Roberfroid M.B. Dietary modulation of the human colonic microbiota: introducing the concept of prebiotics // J. Nutr. 1995. Vol. 125, N 6. P. 1401-1412. DOI: https://doi.org/10.1093/jn/125.6.1401
14. Böger M., van Leeuwen S.S., Lammerts van Bueren A., Dijkhuizen L. Structural identity of galactooligosaccharide molecules selectively utilized by single cultures of probiotic bacterial strains // J. Agric. Food Chem. 2019. Vol. 67, N 50. P. 13 969-13 977. DOI: https://doi.org/10.1021/acs.jafc.9b05968
15. Chen X., de Vos P. Structure-function relationship and impact on the gut-immune barrier function of non-digestible carbohydrates and human milk oligosaccharides applicable for infant formula // Crit. Rev. Food Sci. Nutr. 2024. Vol. 64, N 23. P. 8325-8345. DOI: https://doi.org/10.1080/10408398.2023.2199072
16. Martins G.N., Ureta M.M., Tymczyszyn E.E., Castilho P.C., Gomez-Zavaglia A. Technological aspects of the production of fructo and galacto-oligosaccharides. Enzymatic synthesis and hydrolysis // Front. Nutr. 2019. Vol. 6. P. 78. DOI: https://doi.org/10.3389/fnut.2019.00078
17. van Leeuwen S.S., Kuipers B.J., Dijkhuizen L., Kamerling J.P. Comparative structural characterization of 7 commercial galacto-oligosaccharide (GOS) products // Carbohydr. Res. 2016. Vol. 425. P. 48-58. DOI: https://doi.org/10.1016/j.carres.2016.03.006
18. Guerrero C., Vera C., Illanes A. Optimisation of synthesis of oligosaccharides derived from lactulose (fructosyl-galacto-oligosaccharides) with β-galactosidases of different origin // Food Chem. 2013. Vol. 138, N 4. P. 2225-2232. DOI: https://doi.org/10.1016/j.foodchem.2012.10.128
19. Fernández J., Moreno F.J., Olano A., Clemente A., Villar C.J., Lombó F.A. Galacto-oligosaccharides preparation derived from lactulose protects against colorectal cancer development in an animal model // Front. Microbiol. 2018. Vol. 9. P. 2004. DOI: https://doi.org/10.3389/fmicb.2018.02004
20. Fara A., Hernández Hernández O., Palacios J., Montilla A., Zárate G. In vitro and in vivo digestibility of prebiotic galactooligosacharides synthesized by β-galactosidase from Lactobacillus delbruecki subsp. bulgaricus CRL450 // J. Sci. Food Agric. 2024. Vol. 104, N 11. P. 6769-6777. DOI: https://doi.org/10.1002/jsfa.13504
21. Usvalampi A., Maaheimo H., Tossavainen O., Frey A.D. Enzymatic synthesis of fucose-containing galacto-oligosaccharides using β-galactosidase and identification of novel disaccharide structures // Glycoconj. J. 2018. Vol. 35, N 1. P. 31-40. DOI: https://doi.org/10.1007/s10719-017-9794-3
22. Arnold J.W., Whittington H.D., Dagher S.F., Roach J., Azcarate-Peril M.A., Bruno-Barcena J.M. Safety and modulatory effects of humanized galacto-oligosaccharides on the gut microbiome // Front. Nutr. 2021. Vol. 8. Article ID 640100. DOI: https://doi.org/10.3389/fnut.2021.640100
23. Dai Z., Lyu W., Xiang X., Tang Y., Hu B., Ou S. et al. Immunomodulatory effects of enzymatic-synthesized α-galactooligosaccharides and evaluation of the structure-activity relationship // J. Agric. Food Chem. 2018. Vol. 66. P. 9070-9079. DOI: https://doi.org/10.1021/acs.jafc.8b01939
24. Ferreira-Lazarte A., Olano A., Villamiel M., Moreno F.J. Assessment of in vitro digestibility of dietary carbohydrates using rat small intestinal extract // J. Agric. Food Chem. 2017. Vol. 65, N 36. P. 8046-8053. DOI: https://doi.org/10.1021/acs.jafc.7b01809
25. Ferreira-Lazarte A., Gallego-Lobillo P., Moreno F. J., Villamiel M., Hernandez-Hernandez O. In vitro digestibility of galactooligosaccharides: effect of the structural features on their intestinal degradation // J. Agric. Food Chem. 2019. Vol. 67, N 16. P. 4662-4670. DOI: https://doi.org/10.1021/acs.jafc.9b00417
26. van Trijp M.P.H., Rios-Morales M., Logtenberg M.J., Keshtkar S., Afman L.A., Witteman B. et al. Detailed analysis of prebiotic fructo- and galacto-oligosaccharides in the human small intestine // J. Agric. Food Chem. 2024. Vol. 72, N 38. P. 21 152-21 165. DOI: https://doi.org/10.1021/acs.jafc.4c03881
27. Boehm G., Jelinek J., Stahl B., van Laere K., Knol J., Fanaro S. et al. Prebiotics in infant formulas // J. Clin. Gastroenterol. 2004. Vol. 38, N 6. P. 76-79. DOI: https://doi.org/10.1097/01.mcg.0000128927.91414.93
28. Vandenplas Y., De Greef E., Veereman G. Prebiotics in infant formula // Gut Microbes. 2014. Vol. 5, N 6. P. 681-687. DOI: https://doi.org/10.4161/19490976.2014.972237
29. Fanaro S., Boehm G., Garssen J., Knol J., Mosca F., Stahl B. et al. Galacto-oligosaccharides and long-chain fructo-oligosaccharides as prebiotics in infant formulas: a review // Acta Paediatr. Suppl. 2005. Vol. 94, N 449. P. 22-26. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1651-2227.2005.tb02150.x
30. Moro G., Minoli I., Mosca M., Fanaro S., Jelinek J., Stahl B. et al. Dosage-related bifidogenic effects of galacto- and fructooligosaccharides in formula-fed term infants // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2002. Vol. 34, N 3. P. 291-295. DOI: https://doi.org/10.1097/00005176-200203000-00014
31. Ben X.M., Li J., Feng Z.T., Shi S.Y., Lu Y.D., Chen R. et al. Low level of galacto-oligosaccharide in infant formula stimulates growth of intestinal Bifidobacteria and Lactobacilli // World J. Gastroenterol. 2008. Vol. 14, N 42. P. 6564-6568. DOI: https://doi.org/10.3748/wjg.14.6564
32. Sierra C., Bernal M.J., Blasco J., Martínez R., Dalmau J., Ortuño I. et al. Prebiotic effect during the first year of life in healthy infants fed formula containing GOS as the only prebiotic: a multicentre, randomised, double-blind and placebo-controlled trial // Eur. J. Nutr. 2015. Vol. 54, N 1. P. 89-99. DOI: https://doi.org/10.1007/s00394-014-0689-9
33. Giovannini M., Verduci E., Gregori D., Ballali S., Soldi S., Ghisleni D. et al.; Trial Study Group. Prebiotic effect of an infant formula supplemented with galacto-oligosaccharides: randomized multicenter trial // J. Am. Coll. Nutr. 2014. Vol. 33, N 5. P. 385-393. DOI: https://doi.org/10.1080/07315724.2013.878232
34. Johnstone N., Milesi C., Burn O., van den Bogert B., Nauta A., Hart K. et al. Anxiolytic effects of a galacto-oligosaccharides prebiotic in healthy females (18-25 years) with corresponding changes in gut bacterial composition // Sci. Rep. 2021. Vol. 11, N 1. P. 8302. DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-021-87865-w
35. Johnstone N., Dart S., Knytl P., Nauta A., Hart K., Cohen Kadosh K. Nutrient intake and gut microbial genera changes after a 4-week placebo controlled galacto-oligosaccharides intervention in young females // Nutrients. 2021. Vol. 13, N 12. P. 4384. DOI: https://doi.org/10.3390/nu13124384
36. Looijesteijn E., Schoemaker M.H., van den Belt M., Hester E.R., Kortman G.A.M., Viskaal-van Dongen M. et al. A double-blind intervention trial in healthy women demonstrates the beneficial impact on Bifidobacterium with low dosages of prebiotic galacto-oligosaccharides // Front. Nutr. 2024. Vol. 11. Article ID 1440319. DOI: https://doi.org/10.3389/fnut.2024.1440319
37. Schoemaker M.H., Hageman J.H.J., Ten Haaf D., Hartog A., Scholtens P.A.M.J., Boekhorst J. et al. Prebiotic galacto-oligosaccharides impact stool frequency and fecal microbiota in self-reported constipated adults: a randomized clinical trial // Nutrients. 2022. Vol. 14, N 2. P. 309. DOI: https://doi.org/10.3390/nu14020309
38. Vulevic J., Juric A., Walton G.E., Claus S.P., Tzortzis G., Toward R.E. et al. Influence of galacto-oligosaccharide mixture (B-GOS) on gut microbiota, immune parameters and metabonomics in elderly persons // Br. J. Nutr. 2015. Vol. 114, N 4. P. 586-595. DOI: https://doi.org/10.1017/S0007114515001889
39. Wilms E., An R., Smolinska A., Stevens Y., Weseler A.R., Elizalde M. et al. Galacto-oligosaccharides supplementation in prefrail older and healthy adults increased faecal bifidobacteria, but did not impact immune function and oxidative stress // Clin. Nutr. 2021. Vol. 40, N 5. P. 3019-3031. DOI: https://doi.org/10.1016/j.clnu.2020.12.034
40. He N., Chen H., Zhou Z., Zhao W., Wang S., Lv Z. et al. Enzymatically synthesized α-galactooligosaccharides attenuate metabolic syndrome in high-fat diet induced mice in association with the modulation of gut microbiota // Food Funct. 2021. Vol. 12, N 11. P. 4960-4971. DOI: https://doi.org/10.1039/d0fo03113e
41. He N., Wang Y., Zhou Z., Liu N., Jung S., Lee M.S. et al. Preventive and prebiotic effect of α-galacto-oligosaccharide against dextran sodium sulfate-induced colitis and gut microbiota dysbiosis in mice // J. Agric. Food Chem. 2021. Vol. 69, N 33. P. 9597-9607. DOI: https://doi.org/10.1021/acs.jafc.1c03792
42. Fehlbaum S., Prudence K., Kieboom J., Heerikhuisen M., Van den Broek T., Schuren F.H.J. et al. In vitro fermentation of selected prebiotics and their effects on the composition and activity of the adult gut microbiota // Int. J. Mol. Sci. 2018. Vol. 19, N 10. P. 3097. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms19103097
43. Ladirat S.E., Schols H.A., Nauta A., Schoterman M.H., Schuren F.H., Gruppen H. In vitro fermentation of galacto-oligosaccharides and its specific size-fractions using non-treated and amoxicillin-treated human inoculum // Bioact. Carbohydr. Diet. Fibre. 2014. Vol. 3, N 2. P. 59-70. DOI: https://doi.org/10.1016/j.bcdf.2014.02.002
44. Akkerman R., Logtenberg M.J., Beukema M., de Haan B.J., Faas M.M., Zoetendal E.G. et al. Combining galacto-oligosaccharides and 2′-fucosyllactose alters their fermentation kinetics by infant fecal microbiota and influences AhR-receptor dependent cytokine responses in immature dendritic cells // Food Funct. 2022. Vol. 13, N 12. P. 6510-6521. DOI: https://doi.org/10.1039/d2fo00550f
45. Lindner C., Looijesteijn E., Dijck H.V., Bovee-Oudenhoven I., Heerikhuisen M., Broek T.J.V.D. et al. Infant fecal fermentations with galacto-oligosaccharides and 2’-fucosyllactose show differential bifidobacterium longum stimulation at subspecies level // Children (Basel). 2023. Vol. 10, N 3. P. 430. DOI: https://doi.org/10.3390/children10030430
46. Marín-Manzano M.C., Hernandez-Hernandez O., Diez-Municio M., Delgado-Andrade C., Moreno F.J., Clemente A. Prebiotic properties of non-fructosylated α-galactooligosaccharides from pea (Pisum Sativum L.) using infant fecal slurries // Foods. 2020. Vol. 9, N 7. P. 921. DOI: https://doi.org/10.3390/foods9070921
47. Azcarate-Peril M.A., Ritter A.J., Savaiano D., Monteagudo-Mera A., Anderson C., Magness S.T. et al. Impact of short-chain galactooligosaccharides on the gut microbiome of lactose-intolerant individuals // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2017. Vol. 114, N 3. P. E367-E375. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1606722113
48. Azcarate-Peril M.A., Roach J., Marsh A., Chey W.D., Sandborn W.J., Ritter A.J. et al. A double-blind, 377-subject randomized study identifies Ruminococcus, Coprococcus, Christensenella, and Collinsella as long-term potential key players in the modulation of the gut microbiome of lactose intolerant individuals by galacto-oligosaccharides // Gut Microbes. 2021. Vol. 13, N 1. Article ID 1957536. DOI: https://doi.org/10.1080/19490976.2021.1957536
49. Arnold J.W., Roach J., Fabela S., Moorfield E., Ding S., Blue E. et al. The pleiotropic effects of prebiotic galacto-oligosaccharides on the aging gut // Microbiome. 2021. Vol. 9, N 1. P. 31. DOI: https://doi.org/10.1186/s40168-020-00980-0
50. Tian R., Yu L., Tian F., Zhao J., Chen W., Zhai Q. Effect of inulin, galacto-oligosaccharides, and polyphenols on the gut microbiota, with a focus on Akkermansia muciniphila // Food Funct. 2024. Vol. 15, N 9. P. 4763-4772. DOI: https://doi.org/10.1039/d4fo00428k
51. Grimaldi R., Swann J.R., Vulevic J., Gibson G.R., Costabile A. Fermentation properties and potential prebiotic activity of Bimuno® galacto-oligosaccharide (65% galacto-oligosaccharide content) on in vitro gut microbiota parameters // Br. J. Nutr. 2016. Vol. 116, N 3. P. 480-486. DOI: https://doi.org/10.1017/S0007114516002269
52. Perdijk O., van Baarlen P., Fernandez-Gutierrez M.M., van den Brink E., Schuren F.H.J., Brugman S. Sialyllactose and galactooligosaccharides promote epithelial barrier functioning and distinctly modulate microbiota composition and short chain fatty acid production in vitro // Front. Immunol. 2019. Vol. 10. P. 1-14. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.00094
53. Laparra J.M., Hernandez-Hernandez O., Moreno F.J., Sanz Y. Neoglycoconjugates of caseinomacropeptide and galactooligosaccharides modify adhesion of intestinal pathogens and inflammatory response(s) of intestinal (Caco-2) cells // Food Res. Int. 2013. Vol. 54, N 1. P. 1096-1102. DOI: https://doi.org/10.1016/j.foodres.2012.10.034
54. Akbari P., Braber S., Alizadeh A., Verheijden K.A., Schoterman M.H., Kraneveld A.D. et al. Galacto-oligosaccharides protect the intestinal barrier by maintaining the tight junction network and modulating the inflammatory responses after a challenge with the mycotoxin deoxynivalenol in human caco-2 cell monolayers and B6C3F1 mice // J. Nutr. 2015. Vol. 145, N 7. P. 1604-1613. DOI: https://doi.org/10.3945/jn.114.209486
55. Akbari P., Fink-Gremmels J., Willems R.H.A.M., Difilippo E., Schols H.A., Schoterman M.H.C. et al. Characterizing microbiota-independent effects of oligosaccharides on intestinal epithelial cells: insight into the role of structure and size: structure-activity relationships of non-digestible oligosaccharides // Eur. J. Nutr. 2017. Vol. 56, N 5. P. 1919-1930. DOI: https://doi.org/10.1007/s00394-016-1234-9
56. Figueroa-Lozano S., Ren C., Yin H., Pham H., van Leeuwen S., Dijkhuizen L. et al. The impact of oligosaccharide content, glycosidic linkages and lactose content of galacto-oligosaccharides (GOS) on the expression of mucus-related genes in goblet cells // Food Funct. 2020. Vol. 11, N 4. P. 3506-3515. DOI: https://doi.org/10.1039/d0fo00064g
57. Tian S., Wang J., Gao R., Wang J., Zhu W. Galacto-oligosaccharides directly attenuate lipopolysaccharides-induced inflammatory response, oxidative stress and barrier impairment in intestinal epithelium // J. Funct. Foods. 2022. Vol. 91. Article ID 105006. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jff.2022.105006
58. Wang G., Sun W., Pei X., Jin Y., Wang H., Tao W. et al. Galactooligosaccharide pretreatment alleviates damage of the intestinal barrier and inflammatory responses in LPS-challenged mice // Food Funct. 2021. Vol. 12, N 4. P. 1569-1579. DOI: https://doi.org/10.1039/d0fo03020a
59. Moro G., Arslanoglu S., Stahl B., Jelinek J., Wahn U., Boehm G. A mixture of prebiotic oligosaccharides reduces the incidence of atopic dermatitis during the first six months of age // Arch. Dis. Child. 2006. Vol. 91, N 10. P. 814-819. DOI: https://doi.org/10.1136/adc.2006.098251
60. Arslanoglu S., Moro G.E., Boehm G. Early supplementation of prebiotic oligosaccharides protects formula-fed infants against infections during the first 6 months of life // J. Nutr. 2007. Vol. 137, N 11. P. 2420-2424. DOI: https://doi.org/10.1093/jn/137.11.2420
61. Arslanoglu S., Moro G.E., Schmitt J., Tandoi L., Rizzardi S., Boehm G. Early dietary intervention with a mixture of prebiotic oligosaccharides reduces the incidence of allergic manifestations and infections during the first two years of life // J. Nutr. 2008. Vol. 138, N 6. P. 1091-1095. DOI: https://doi.org/10.1093/jn/138.6.1091
62. Arslanoglu S., Moro G.E., Boehm G., Wienz F., Stahl B., Bertino E. Early neutral prebiotic oligosaccharide supplementation reduces the incidence of some allergic manifestations in the first 5 years of life // J. Biol. Regul. Homeost. Agents. 2012. Vol. 26, N 3. P. 49-59.
63. van Hoffen E., Ruiter B., Faber J., M’Rabet L., Knol E.F., Stahl B. et al. A specific mixture of short-chain galacto-oligosaccharides and long-chain fructo-oligosaccharides induces a beneficial immunoglobulin profile in infants at high risk for allergy // Allergy. 2009. Vol. 64, N 3. P. 484-487. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1398-9995.2008.01765.x
64. Mikulic N., Uyoga M.A., Stoffel N.U., Derrien M., Nyilima S., Kostopoulos I. et al. Prebiotics increase iron absorption and reduce the adverse effects of iron on the gut microbiome and inflammation: a randomized controlled trial using iron stable isotopes in Kenyan infants // Am. J. Clin. Nutr. 2024. Vol. 119, N 2. P. 456-469. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ajcnut.2023.11.018
65. Colombo J., Carlson S.E., Algarín C., Reyes S., Chichlowski M., Harris C.L. et al. Developmental effects on sleep-wake patterns in infants receiving a cow’s milk-based infant formula with an added prebiotic blend: a randomized controlled trial // Pediatr. Res. 2021. Vol. 89, N 5. P. 1222-1231. DOI: https://doi.org/10.1038/s41390-020-1044-x
66. Hu Y., Aljumaah M.R., Azcarate-Peril M.A. Galacto-oligosaccharides and the elderly gut: implications for immune restoration and health // Adv. Nutr. 2024. Vol. 15, N 8. Article ID 100263. DOI: https://doi.org/10.1016/j.advnut.2024.100263
67. Shimizu K., Yamada T., Ogura H., Mohri T., Kiguchi T., Fujimi S. et al. Synbiotics modulate gut microbiota and reduce enteritis and ventilator-associated pneumonia in patients with sepsis: a randomized controlled trial // Crit. Care. 2018. Vol. 22, N 1. P. 239. DOI: https://doi.org/10.1186/s13054-018-2167-x
68. Lee J.H., Kim G.B., Han K., Jung E.J., Suh H.J., Jo K. Efficacy and safety of galacto-oligosaccharide in the treatment of functional constipation: randomized clinical trial // Food Funct. 2024. Vol. 15, N 12. P. 6374-6382. DOI: https://doi.org/10.1039/d4fo00999a
69. Wilson B., Eyice Ö., Koumoutsos I., Lomer M.C., Irving P.M., Lindsay J.O. et al. Prebiotic galactooligosaccharide supplementation in adults with ulcerative colitis: exploring the impact on peripheral blood gene expression, gut microbiota, and clinical symptoms // Nutrients. 2021. Vol. 13, N 10. P. 3598. DOI: https://doi.org/10.3390/nu13103598
70. Mistry R.H., Liu F., Borewicz K., Lohuis M.A.M., Smidt H., Verkade H.J. et al. Long-term β-galacto-oligosaccharides supplementation decreases the development of obesity and insulin resistance in mice fed a western-type diet // Mol. Nutr. Food Res. 2020. Vol. 64, N 12. Article ID e1900922. DOI: https://doi.org/10.1002/mnfr.201900922
71. Beteri B., Barone M., Turroni S., Brigidi P., Tzortzis G., Vulevic J. et al. Impact of combined prebiotic galacto-oligosaccharides and bifidobacterium breve-derived postbiotic on gut microbiota and HbA1c in prediabetic adults: a double-blind, randomized, placebo-controlled study // Nutrients. 2024. Vol. 16, N 14. P. 2205. DOI: https://doi.org/10.3390/nu16142205
72. Husmann F.M.D., Zimmermann M.B., Herter-Aeberli I. The effect of prebiotics on human iron absorption: a review // Adv. Nutr. 2022. Vol. 13, N 6. P. 2296-2304. DOI: https://doi.org/10.1093/advances/nmac079
73. Giorgetti A., Husmann F.M.D., Zeder C., Herter-Aeberli I., Zimmermann M.B. Prebiotic galacto-oligosaccharides and fructo-oligosaccharides, but not acacia gum, increase iron absorption from a single high-dose ferrous fumarate supplement in iron-depleted women // J. Nutr. 2022. Vol. 152, N 4. P. 1015-1021. DOI: https://doi.org/10.1093/jn/nxac003
74. Schaafsma A., Schoemaker M., Bovee I., Hageman J., Janssen C., Nauta A. Effects of galacto-oligosaccharides supplementation on gut comfort and fecal microbiota in female adults with gut complaints // Curr. Dev. Nutr. 2022. Vol. 6, N 1. P. 1026. DOI: https://doi.org/10.1093/cdn/nzac069.031
75. Paiva I.H.R., Maciel L.M., Silva R.S.D., Mendonça I.P., Souza J.R.B., Peixoto C.A. Prebiotics modulate the microbiota-gut-brain axis and ameliorate anxiety and depression-like behavior in HFD-fed mice // Food Res. Int. 2024. Vol. 182. Article ID 114153. DOI: https://doi.org/10.1016/j.foodres.2024.114153
76. de Paiva I.H.R., da Silva R.S., Mendonça I.P., Duarte-Silva E., Botelho de Souza J.R., Peixoto C.A. Fructooligosaccharide (FOS) and galactooligosaccharide (GOS) improve neuroinflammation and cognition by up-regulating IRS/PI3K/AKT signaling pathway in diet-induced obese mice // J. Neuroimmune Pharmacol. 2023. Vol. 18, N 3. P. 427-447. DOI: https://doi.org/10.1007/s11481-023-10069-8
77. Parker C., Hunter K.A., Johnson M.A., Sharpe G.R., Gibson G.R., Walton G.E. et al. Effects of 24-week prebiotic intervention on self-reported upper respiratory symptoms, gastrointestinal symptoms, and markers of immunity in elite rugby union players // Eur. J. Sport Sci. 2023. Vol. 23, N 11. P. 2232-2239. DOI: https://doi.org/10.1080/17461391.2023.2216657
78. Li D., Lai M., Wang P., Ma H., Li H., Wang R. et al. Effects of different prebiotics on the gel properties of milk protein and the structural features of yogurt // Gels. 2023. Vol. 9, N 11. P. 863. DOI: https://doi.org/10.3390/gels9110863
79. Miao M., Li S., Yang S., Yan Q., Xiang Z., Jiang Z. In situ galacto-oligosaccharides synthesis in whey powder fortified milk by a modified β-galactosidase and its effect on the techno-functional characteristics of yogurt // J. Agric. Food Chem. 2024. Vol. 72, N 47. P. 26 431-26 440. DOI: https://doi.org/10.1021/acs.jafc.4c07162
80. Balthazar C.F., Silva H.L., Celeguini R.M., Santos R., Pastore G.M., Junior C.A. et al. Effect of galactooligosaccharide addition on the physical, optical, and sensory acceptance of vanilla ice cream // J. Dairy Sci. 2015. Vol. 98, N 7. P. 4266-4272. DOI: https://doi.org/10.3168/jds.2014-9018

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии CC BY-NC-ND 4.0 (Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International)

© ООО Издательская группа «ГЭОТАР-Медиа». Использование текстового и иллюстративного материала данного издания для обучения любых систем искусственного интеллекта, включая машинное обучение и нейросети, запрещено без письменного разрешения правообладателя.