Альтернариатоксины как угроза здоровью: цитотоксические эффекты

Конев Антон Дмитриевич; Седова Ирина Борисовна; Тутельян Виктор Александрович

Резюме

Альтернариатоксины - потенциально опасные для здоровья человека метаболиты плесневых грибов рода Alternaria, которые с появлением современных аналитических методов стали обнаруживать как в продовольственном сырье, так и в продуктах его переработки. Несмотря на возможные риски для здоровья населения, содержание токсинов Alternaria не регулируется в пищевой продукции, а многие из них остаются полностью неизученными.

Цель работы - проанализировать и обобщить результаты исследований, посвященных изучению цитотоксических эффектов альтернариатоксинов в экспериментах in vitro и in vivo.

Материал и методы. Поиск источников проводили по базам данных рецензируемой научной литературы PubMed, Google Scholar и КиберЛенинка без ограничений по году публикации по ключевым словам: Alternaria, Alternaria toxins, cytotoxicity, oxidative stress, toxicity, альтернариатоксины, цитотоксичность, окислительный стресс, токсичность.

Результаты. Проведены анализ и обобщение данных исследований цитотоксичности, включая повреждение ДНК и окислительный стресс (ОС), и результатов токсикологических экспериментов для следующих метаболитов грибов рода Alternaria: альтернариол (AOH), его монометиловый эфир (AME), альтенуен (ALT), тенуазоновая кислота (TeA), тентоксин (TEN), альтертоксин I (ATX I), альтертоксин II (ATX II), альтертоксин III (ATX III), альтерпериленол (ALTP), стемфилтоксин III (STTX III). Дозозависимая гибель здоровых и раковых клеток во многих исследованиях доказывает высокую токсикологическую опасность AOH. Снижение жизнеспособности части клеточных линий говорит о негативном воздействии AME на некоторые ткани и органы. Результаты изучения токсичности ALT противоречивы, а TEN не оказывал цитотоксического эффекта при концентрациях ниже 100 мкМ. TeA в диапазоне от 109 до 187,6 мкМ вызывала 50% гибель раковых клеток. Если данные по ATX I противоречивы, то периленхиноны ATX II, ATX III, STTX III и ALTP показывали высокую цитотоксичность, причиной этого считают наличие эпоксидных групп. Смеси альтернариатоксинов проявляют аддитивные и синергические эффекты, представляют опасность и требуют подробного изучения в новых комбинаторных исследованиях. Поскольку AOH и AME вызывали повреждения ДНК, необходимы дополнительные данные по их генотоксичности in vivo с акцентом на пищеварительный тракт. AOH, AME и TeA способны индуцировать ОС, на что указывают проведенные исследования in vitro и in vivo. В настоящее время отсутствуют публикации, оценивающие влияние ALT, TEN и периленхинонов на показатели ОС. Сильная цитотоксичность периленхинонов in vitro также требует внимания исследователей.

Заключение. В данный момент достаточный объем информации для подтверждения угрозы здоровью имеется только для AOH, а для остальных токсинов грибов Alternaria требуются дополнительные данные.

Ключевые слова: Alternaria; альтернариатоксины; цитотоксичность; окислительный стресс; токсичность

Токсичные метаболиты плесневых грибов рода Alternaria представляют глобальную проблему для продовольственной безопасности, контаминируя сельскохозяйственную продукцию [1].

Грибы рода Alternaria являются широко распространенными возбудителями болезней растений и сапрофитами, способными расти в различных условиях, а также на многих сельскохозяйственных культурах [2]. Основными видами грибов этого рода, загрязняющими сельскохозяйственную продукцию, являются A. alternata, A. brassicae, A. brassicicola, A. solani, A. tenuissima, A. radicina, A. longipes, A. helianthi, A. dauci, A. citri, A. cucumerina, A. japonica, A. arborescens, A. dumosa, A. interrupta [3]. При благоприятных для роста плесени условиях (высокая температура и влажность) токсинообразование усиливается. Климатические изменения способны повлиять на условия роста плесневых грибов и географию их распространения, что может привести к увеличению токсического воздействия микотоксинов на человека [4].

Будучи термостабильными соединениями, альтернариатоксины не разрушаются при переработке (кипячении, обжаривании и др.) или ферментации и переходят из сырья в готовые пищевые продукты [5]. Риски попадания опасных метаболитов грибов рода Alternaria в организм человека связаны с потреблением пищевых продуктов на основе пшеницы, соевых бобов, томатов, яблок, апельсинов, капусты, рапса, моркови, винограда, орехов, специй, овощных соков, растительных масел и семян подсолнечника [6]. По нашим данным, альтернариатоксины были выявлены в продуктах переработки томатов, специях (паприка и перец чили) и во фруктовых соках на основе яблок и винограда [7-9]. Наибольший риск для здоровья населения связан с их хроническим поступлением при потреблении пищевых продуктов. Присутствие микотоксинов в пищевой цепи вызывает серьезную озабоченность из-за их токсических эффектов даже при низких уровнях загрязнения. Необходимо отметить, что воздействие токсинов Alternaria представляет опасность для здоровья детей, например при использовании неосветленных продуктов переработки яблок в детском питании [10].

Многочисленными исследованиями доказано совместное присутствие разных микотоксинов Alternaria в пище [11], поэтому требуется изучение их одновременного воздействия. В исследовании S. Hickert и соавт. [12] обнаружено, что среди томатных продуктов (n=34), фруктовых соков (n=23), хлебобулочных изделий (n=9), растительных масел (n=19) и семян подсолнечника (n=11), в сумме более 90% всех проанализированных образцов были загрязнены одним или несколькими альтернариатоксинами, причем наиболее распространенными являлись альтернариол (AOH) (60% образцов), его монометиловый эфир (AME) (68% образцов) и тенуазоновая кислота (TeA) (67% образцов). По результатам наших исследований комбинированное загрязнение альтернариатоксинами было обнаружено в 65% образцов паприки [ТеA и тентоксин (TEN); однократно ТеА, АОН, АМЕ и TEN], в 47% продуктов переработки томатов, включая 91% образцов томатной пасты [TeA и альтенуен (ALT), реже с АОН и АМЕ], и в 16% фруктовых соков на основе яблок и винограда (ТеА и АОН, несколько с ALT и TEN) [7-9].

За последние десятилетия исследователями были описаны несколько сотен метаболитов грибов рода Alternaria с различной химической структурой (фенолы, терпеноиды, хиноны, стероиды, пираноны, азотсодержащие метаболиты и др.) [13, 14], и более 70 этих соединений потенциально опасны для здоровья людей [4]. Исследования альтернариатоксинов (см. рисунок) были сосредоточены на следующих классах соединений [14]:

- дибензо-α-пираноны: ALT, AOH, AME;

- производные тетрамовой кислоты: TeA;

- циклические тетрапептиды: TEN;

- периленхиноны: альтертоксины I, II, III (ATX I, II, III), альтерпериленол (ALTP), алтейхин (ALTCH), стемфилтоксин III (STTX III).

Были получены данные о загрязненности пищевых продуктов этими соединениями [10-12], но цитотоксичность альтернариатоксинов изучена недостаточно. В связи с этим целью исследования было проанализировать и обобщить результаты исследований, посвященных изучению цитотоксических эффектов альтернариатоксинов в экспериментах in vitro и in vivo.

Материал и методы

Поиск источников проводили по базам данных рецензируемой научной литературы PubMed, Google Scholar и КиберЛенинка без ограничений по году публикации по ключевым словам: Alternaria, Alternaria toxins, cytotoxicity, oxidative stress, toxicity, альтернариатоксины, цитотоксичность, окислительный стресс, токсичность.

Альтернариатоксины: цитотоксические эффекты invitro

Попадая в организм с пищей, альтернариатоксины могут оказывать различные виды цитотоксических воздействий. Характерным признаком цитотоксичности является окислительный стресс (ОС) - угнетение системы антиоксидантной защиты и избыточное образование активных форм кислорода (АФК), что приводит к окислению ДНК, жиров и белков c образованием характерных метаболитов - маркеров, например, малонового диальдегида (МДА) [15]. Доказано, что эти процессы являются частью механизма действия многих микотоксинов, поэтому изучение маркеров ОС нередко сопровождает многие токсикологические исследования метаболитов грибов Alternaria. Кроме того, при оценке вреда необходимо учитывать и другие механизмы цитотоксического воздействия - повреждение ДНК, апоптоз и др.

Желудочно-кишечный тракт - это важнейший барьер для пищевых ксенобиотиков и основная область всасывания пищевых веществ, поэтому культуры клеток желудочно-кишечного тракта (большей частью раковых) наиболее часто используют в экспериментах in vitro для исследований токсичности метаболитов Alternaria. Влияние этих токсинов также было изучено на линиях клеток легких, кожи и других органов. Данные литературы о цитотоксичности для AOH, AME, TeA, TEN, ALTP, ALT, ATX I, ATX II, ATX III, STTX III, полученные на клеточных линиях, суммированы в таблице.

В большинстве исследований с клеточными линиями зафиксированы дозозависимые цитотоксические эффекты AOH, что указывает на его токсикологическую опасность. Часть исследований не показали цитотоксичность AME, тогда как остальные выявили концентрацию токсина, которая снижает количество жизнеспособных раковых клеток на 50% по сравнению с контролем (IC₅₀) в нескольких клеточных линиях, что указывает на повышенную чувствительность некоторых органов (кишечник, легкие, простата) к этому токсину. Способность некоторых альтернариатоксинов вызывать гибель клеток часто связывают с негативным влиянием на ДНК. Так, AOH и AME вызывали повреждения ДНК, поэтому для этих микотоксинов необходимы дополнительные исследования генотоксичности in vivo. Более того, эти альтернариатоксины способны оказывать влияние на баланс между процессами окисления и антиоксидантной защитой в организме, индуцируя ОС.

Данные по цитотоксичности ALT противоречивы, в кератиноцитах кожи не зафиксировано снижения жизнеспособности клеток при концентрациях до 80 мкМ, но для клеток карциномы толстой кишки получен низкий IC₅₀, равный 3,13 мкМ. TEN не проявлял значимого цитотоксического эффекта при концентрациях ниже 100 мкМ. Сведений о влиянии ALT и TEN на ДНК и показатели ОС не обнаружено.

В экспериментах invitro было показано, что TeA вызывала 50% гибель раковых клеток при концентрации 109-187,6 мкМ, а также ОС, приводя к росту содержания АФК и снижению активности ферментов антиоксидантной защиты.

Каждый изученный периленхинон (ATX-I, ATX-II, ATX- III, ALTP и STTX-III) демонстрировал высокий генотоксический и мутагенный потенциал invitro при отсутствии данных о влиянии на ОС. ALTP в низких концентрациях снижал жизнеспособность многих линий клеток (IC₅₀=2,6-6,57 мкМ). Для ATX I получены противоречивые данные. Доказана высокая цитотоксичность ATX II, ATX III и STTX III (0,33, 0,3 и 0,25 мкМ соответственно), что связывают с наличием эпоксидных групп.

Таким образом, исследования на клеточных линиях показали, что AOH, АМЕ, ТеА и периленхиноны обладают цитотоксическими эффектами, поэтому для этих микотоксинов необходимы исследования in vivo с особым вниманием к желудочно-кишечному тракту.

Аддитивная и синергическая цитотоксичность invitro

Поскольку обычно пищевые продукты контаминированы не одним, а несколькими микотоксинами, необходимо изучать их комбинированные эффекты, для чего были проведены исследования токсических эффектов смесей альтернариатоксинов.

В исследовании с использованием метода проточной цитометрии комбинации AOH : AME (1:1), AME : TeA (1:3) и AOH, AME и TeA (1:1:3) после воздействия в течение 24-48 ч увеличивали цитотоксичность по сравнению с отдельными соединениями для клеток Caco-2 [46].

При изучении влияния двойных смесей AOH и AME (1:1); AOH и TeA (1:2); AME и TeA (1:2) и тройной смеси AOH, AME и TeA (1:1:2) на эпителиальные клетки желудка человека GES-1 с помощью набора CCK-8 (анализ жизнеспособности клеток путем измерения активности митохондриальной дегидрогеназы) во всех случаях были выявлены синергические токсические эффекты, а также обнаружен рост количества апоптотических клеток, выявляемых с помощью набора Annexin V-FITC/PI Apoptosis Kit [6].

Совместное воздействие AOH и AME (1:1, 25 мкМ) приводило к снижению жизнеспособности линии клеток рака кишечника HCT116 и большей токсичности по сравнению с индивидуальным воздействием после 24 ч инкубации (анализ с диацетатом флуоресцеина). Результаты показали, что AOH и AME (в концентрации 25 мкМ) по отдельности могут индуцировать апоптоз, а их сочетание дает аддитивный эффект [47].

При работе со смесями ATX-II и AOH (1:10 и 1:1) в анализе WST-1 после 24-часовой обработки были выявлены аддитивные эффекты цитотоксичности для линий клеток HepG2, HT29 и HCEC-1CT. ATX II был более цитотоксичным, чем AOH, во всех 3 клеточных моделях. Также обнаружена регуляция некоторых микроРНК под воздействием AOH, ATX II и их бинарной смеси [29].

Известно о комбинированном воздействии токсинов Alternaria и других микотоксинов, как пример - совместное введение AOH и дезоксиниваленола в соотношении 10:1 после 48 ч привело к снижению жизнеспособности клеток (NR-тест, с использованием нейтрального красного C₁₅H₁₇ClN₄) и усилению экспрессии белка плотных контактов ZO-1 (метод иммунофлюоресцентного окрашивания), что влияло на проницаемость желудочно-кишечного барьера в дифференцированных клетках Caco-2 [48].

Из проанализированных данных можно сделать вывод, что смеси альтернариатоксинов проявляют аддитивные и синергические токсические эффекты, представляют опасность и требуют продолжения исследований, изучающих их совместное воздействие.

Альтернариатоксины: исследования invivo

К настоящему времени известно о нескольких токсикологических исследованиях альтернариатоксинов invivo.

Субхроническое (8 нед) внутрибрюшинное и пероральное введение ТеА в дозе 475 мкг на 1 кг массы тела самцам аутбредных мышей-альбиносов (Swiss Webster) приводило к повышению уровня МДА в печени, легких, желудке, селезенке, тестикулах; снижению активности ферментов: каталазы в печени, легких, желудке, мозге, селезенке, почках, тестикулах и супероксиддисмутазы в печени, легких, мозге и тестикулах [49].

Последствиями острого воздействия смеси альтернариатоксинов за счет однократного интраназального введения 50 мкг экстракта Alternariaalternatа в 40 мкл фосфатно-солевого буфера трансгенным мышам линий C57BL/6 J и CD11c-DTR были рост уровня АФК, повышение поглощения глюкозы и усиление провоспалительных реакций в антигенпрезентирующих клетках легких CD11c+ [50].

Результаты нашего исследования показали, что чистая ТеА (CS-BX-00058, Clearsynth, Индия) в дозе 30 мг на 1 кг массы тела и экстракт из томатной пасты с содержанием ТеА, АОН и АМЕ соответственно в дозе 30, 0,28 и 0,9 мг на 1 кг массы тела, полученный после культивации с Alternaria alternata, при однократном внутрижелудочном введении крысам Wistar вызывали рост уровня МДА в печени (в 1,6 и 2,1 раза соответственно), что свидетельствует об интенсификации процессов перекисного окисления липидов [51]. Также, согласно полученным нами данным, которые будут опубликованы позже, введение ТеА ингибировало активность каталазы в печени (на 36 и 35% соответственно) (р<0,05) и сопровождалось повышением выведения 8-оксо-2-дезоксигуанозина в моче крыс (в 1,6 раза для чистой ТеА) (р<0,10).

Работа M.A. Samak и соавт. [52] затрагивала цитотоксические эффекты, связанные с ОС в околоушных железах крыс Wistar, однократное внутрижелудочное введение AOH (10 мг на 1 кг массы тела) приводило к повреждению ДНК в ацинарных клетках (метод ДНК-комет), увеличению содержания 4-гидроксиноненаля (срез ткани), росту уровня МДА и снижению активности каталазы и супероксиддисмутазы (гомогенат ткани) по сравнению с показателями контрольной группы. При этом авторы предполагают, что повышение уровня оксида азота, вызванное AOH, способно являться ключевым медиатором перекисного окисления липидов и вызванной гибели клеток.

X. Tang и соавт. [53] исследовали генотоксичность AME для крыс Sprague-Dawley и подтвердили наличие повреждений ДНК в печени, почках и селезенке после 28-дневного перорального введения (7,35 мкг на 1 кг массы тела в сутки). В обсуждении указано, что ОС не играл основной роли в индукции повреждения ДНК, а AME являлся потенциальным ингибитором топоизомеразы и мог способствовать разрывам цепей ДНК. Эквивалентная доза для человека, полученная из BMDL₁₀ и BMDL₅₀ (нижнего доверительного предела дозы), оценивалась в 5,33 и 271,43 нг на 1 кг массы тела в сутки соответственно. Сопоставление с фактическим воздействием на население Китая (6,09 нг на 1 кг массы тела) показало, что для AME оно превышало допустимый показатель в 5,33 нг на 1 кг массы тела, рассчитанный в ходе данного исследования.

В настоящее время отсутствуют публикации по изучению в экспериментах invivo ALT, TEN и периленхинонов, особое внимание стоит уделить ATX I, ATX II, ATX III, ALTP и STTX III из-за их высокой цитотоксичности invitro.

При изучении воздействия микотоксинов Alternaria на организм необходимо также учитывать и влияние кишечной микробиоты, которая способна проявлять значительную изменчивость. К примеру, было обнаружено, что кишечные микроорганизмы частично подавляют генотоксичность и смягчают вредное воздействие экстракта альтернариатоксинов, не обладают способностью метаболизировать AOH, AME и ALT, а AOH нековалентно связывается с поверхностью бактерий [54-56]. В связи с этим разработка специализированных пищевых продуктов, способных смягчать последствия для желудочно-кишечного тракта за счет наличия PPSP (пробиотиков, пребиотиков, синбиотиков и постбиотиков), может являться полезным способом борьбы с микотоксикозами [56].

Таким образом, исследования in vivo доказывают, что некоторые метаболиты грибов рода Alternaria (TeA, AOH, АМЕ) представляют риск для здоровья населения и требуют проведения новых экспериментов с целью установления гигиенических регламентов.

Заключение

Результаты исследований альтернариатоксинов по показателям цитотоксичности свидетельствуют о том, что на данный момент достаточный объем данных для подтверждения угрозы здоровью имеется только для AOH. Для остальных токсинов грибов рода Alternaria требуется проведение дополнительных исследований на моделях invivo и invitro.

В свете этого следует сделать акцент на проведение дальнейших работ по следующим направлениям:

• оценка комбинированного действия альтернариатоксинов;
• раскрытие дозозависимых эффектов для токсинов грибов рода Alternaria в диапазоне, соответствующем их поступлению в организм человека;
• токсикологическая характеристика остальных метаболитов грибов Alternaria (более 300 соединений);
• изучение влияния микробиома на метаболизм и связывание альтернариатоксинов в организме.

Литература

1. Аксенов И.В., Седова И.Б., Чалый З.А., Тутельян В.А. Альтернариатоксины как фактор риска для здоровья населения // Анализ риска здоровью. 2023. № 4 С. 146-157. DOI: https://doi.org/10.21668/health.risk/2023.4.14
2. Louro H., Vettorazzi A., de Cerain A.L., Spyropoulou A.,·Solhaug A., Straumfors A. et al. Hazard characterization of Alternaria toxins to identify data gaps and improve risk assessment for human health // Arch. Toxicol. 2024. Vol. 98. P. 425-469. DOI: https://doi.org/10.1007/s00204-023-03636-8
3. Ismail A.M., Elshewy E.S., El-Ganainy S.M., Magista D., Hamouda A.F., Alhudaib K.A. et al. Mycotoxins from tomato pathogenic Alternaria alternata and their combined cytotoxic effects on human cell lines and male albino rats // J. Fungi (Basel). 2023. Vol. 9, N 3. P. 282. DOI: https://doi.org/10.3390/jof9030282
4. Perrone G., Ferrara M., Medina A., Pascale M., Magan N. Toxigenic fungi and mycotoxins in a climate change scenario: ecology, genomics, distribution, prediction and prevention of the risk // Microorganisms. 2020. Vol. 8, N 10. P. 1496. DOI: https://doi.org/10.3390/MICROORGANISMS8101496
5. EFSA on Contaminants in the Food Chain (CONTAM). Scientific Opinion on the risks for animal and public health related to the presence of Alternaria toxins in feed and food // EFSA J. 2011. Vol. 9, N 10. P. 2407. DOI: https://doi.org/10.2903/j.efsa.2011.2407
6. Lin H., Jia B., Wu A. Cytotoxicities of Co-occurring alternariol, alternariol monomethyl ether and tenuazonic acid on human gastric epithelial cells // Food Chem. Toxicol. 2023. Vol. 17. Article ID 113524. DOI: https://doi.org/10.1016/j.fct.2022.113524
7. Чалый З.А., Седова И.Б., Спиридонова А.Л., Главица М.И., Компаинцева Д.М., Иванова У.В. и др. Результаты оценки контаминации перца чили и паприки альтернариатоксинами как факторы риска здоровью // Анализ риска здоровью. 2024. № 3. С. 30-36. DOI: https://doi.org/10.21668/health.risk/2024.3.04
8. Седова И.Б., Чалый З.А., Иванова У.В., Тутельян В.А. Альтернариатоксины в продуктах переработки томатов, реализуемых на российском рынке // Вопросы питания. 2024. Т. 93, № 1. С. 103-111. DOI: https://doi.org/10.33029/0042-8833-2024-93-1-103-111
9. Седова И.Б., Чалый З.А., Спиридонова А.Л., Компаинцева Д.М., Тутельян В.А. Изучение загрязнения микотоксинами фруктовых соков, реализуемых на территории России // Успехи медицинской микологии. Т. 27. Москва : Национальная академия микологии, 2025. С. 278-281. ISBN: 978-5-901578-44-5.
10. Pavicich M.A., De Boevre M., Vidal A., Mikula H., Warth B., Marko D. et al. Natural occurrence, exposure assessment & risk characterization of Alternaria mycotoxins in apple by-products in Argentina // Expo Health. 2024. Vol. 16. P. 149-158. DOI: https://doi.org/10.1007/s12403-023-00544-1
11. Crudo F., Varga E., Aichinger G., Galaverna G., Marko D., Dall’Asta C. et al. Co-occurrence and combinatory effects of Alternaria mycotoxins and other xenobiotics of food origin: current scenario and future perspectives // Toxins. 2019. Vol. 11, N 11. P. 640. DOI: https://doi.org/10.3390/toxins11110640
12. Hickert S., Bergmann M., Ersen S., Cramer B., Humpf H.U. Survey of Alternaria toxin contamination in food from the German market, using a rapid HPLC-MS/MS approach // Mycotoxin Res. 2016. Vol. 32, N 1. P. 7-18. DOI: https://doi.org/10.1007/s12550-015-0233-7
13. Берестецкий А.О., Далинова А.А., Волосатова Н.С. Метаболитные профили и биологическая активность экстрактов из культуры гриба Аlternaria sonchi S-102 при различных способах его культивирования // Прикладная биохимия и микробиология. 2019. Т. 55, № 3. С. 271-281. DOI: https://doi.org/10.1134/S0555109919030048
14. Lou J., Fu L., Peng Y., Zhou L. Metabolites from Alternaria fungi and their bioactivities // Molecules. 2013. Vol. 18, N 5. P. 5891-5935. DOI: https://doi.org/10.3390/molecules18055891
15. Jacob K.D., Noren Hooten N., Trzeciak A.R., Evans M.K. Markers of oxidant stress that are clinically relevant in aging and age-related disease // Mech. Ageing Dev. 2013. Vol. 134, N 3-4. P. 139-157. DOI: https://doi.org/10.1016/j.mad.2013.02.008
16. Vila-Donat P., Fernández-Blanco C., Sagratini G., Font G., Ruiz M.J. Effects of soyasaponin I and soyasaponins-rich extract on the alternariol-induced cytotoxicity on Caco-2 cells // Food Chem. Toxicol. 2015. Vol. 77. P. 44-49. DOI: https://doi.org/10.1016/j.fct.2014.12.016
17. Bensassi F., Gallerne C., Sharaf El Dein O., Hajlaoui M.R., Bacha H., Lemaire C. Cell death induced by the Alternaria mycotoxin Alternariol // Toxicol. In Vitro. 2012. Vol. 26, N 6. P. 915-923. DOI: https://doi.org/10.1016/j.tiv.2012.04.014
18. Aichinger G., Beisl J., Marko D. Genistein and delphinidin antagonize the genotoxic effects of the mycotoxin alternariol in human colon carcinoma cells // Mol. Nutr. Food Res. 2017. Vol. 61, N 2. DOI: https://doi.org/10.1002/mnfr.201600462
19. Aichinger G., Dellafiora L., Pantazi F., Del Favero G., Galaverna G., Dall’Asta C. et al. Alternaria toxins as casein kinase 2 inhibitors and possible consequences for estrogenicity: a hybrid in silico/in vitro study // Arch. Toxicol. 2020. Vol. 94, N 6. P. 2225-2237. DOI: https://doi.org/10.1007/s00204-020-02746-x
20. Balazs A., Faisal Z., Csepregi R., Koszegi T., Kriszt B., Szabó I. et al. In vitro evaluation of the individual and combined cytotoxic and estrogenic effects of zearalenone, its reduced metabolites, alternariol, and genistein // Int. J. Mol. Sci. 2021. Vol. 22, N 12. P. 6281. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms22126281
21. Frizzell C., Ndossi D., Kalayou S., Eriksen G.S., Verhaegen S., Sorlie M. et al. An in vitro investigation of endocrine disrupting effects of the mycotoxin alternariol // Toxicol. Appl. Pharmacol. 2013. Vol. 271, N 1. P. 64-71. DOI: https://doi.org/10.1016/j.taap.2013.05.002
22. Kowalska K., Habrowska-Gorczynska D.E., Kozieł M.J., Urbanek K.A., Dominska K., Piastowska-Ciesielska A.W. Mycotoxin alternariol (AOH) affects viability and motility of mammary breast epithelial cells // Int. J. Mol. Sci. 2021. Vol. 22, N 2. P. 696. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms22020696
23. Kowalska K., Kozieł M.J., Urbanek K.A., Habrowska-Gorczynska D.E., Dominska K., Piastowska-Ciesielska A.W. Estrogen receptor β participates in alternariol-induced oxidative stress in normal prostate epithelial cells // Toxins (Basel). 2021. Vol. 13, N 11. P. 766. DOI: https://doi.org/10.3390/toxins13110766
24. Solhaug A., Vines L.L., Ivanova L., Spilsberg B., Holme J.A., Pestka J. et al. Mechanisms involved in alternariol-induced cell cycle arrest // Mutat. Res. 2012. Vol. 738-739. P. 1-11. DOI: https://doi.org/10.1016/j.mrfmmm.2012.09.001
25. Tiemann U., Tomek W., Schneider F., Müller M., Pöhland R., Vanselow J. The mycotoxins alternariol and alternariol methyl ether negatively affect progesterone synthesis in porcine granulosa cells in vitro // Toxicol. Lett. 2009. Vol. 186, N 2. P. 139-145. DOI: https://doi.org/10.1016/j.toxlet.2009.01.014
26. Dong L., Kim H.J., Cao T.Q., Liu Z., Lee H., Ko W. et al. Anti-inflammatory effects of metabolites from antarctic fungal strain Pleosporales sp. SF-7343 in HaCaT human keratinocytes // Int. J. Mol. Sci. 2021. Vol. 22, N 18. P. 9674. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms22189674
27. Lehmann L., Wagner J., Metzler M. Estrogenic and clastogenic potential of the mycotoxin alternariol in cultured mammalian cells // Food Chem. Toxicol. 2006. Vol. 44, N 3. P. 398-408. DOI: https://doi.org/10.1016/j.fct.2005.08.013
28. Brugger E.M., Wagner J., Schumacher D.M., Koch K., Podlech J., Metzler M. et al. Mutagenicity of the mycotoxin alternariol in cultured mammalian cells // Toxicol. Lett. 2006. Vol. 164, N 3. P. 221-230. DOI: https://doi.org/10.1016/j.toxlet.2006.01.001
29. Vejdovszky K., Sack M., Jarolim K., Aichinger G., Somoza M.M. et al. In vitro combinatory effects of the Alternaria mycotoxins alternariol and altertoxin II and potentially involved miRNAs // Toxicol. Lett. 2017. Vol. 267. P. 45-52. DOI: https://doi.org/10.1016/j.toxlet.2016.12.011
30. Tiessen C., Fehr M., Schwarz C., Baechler S., Domnanich K., Böttler U. et al. Modulation of the cellular redox status by the Alternaria toxins alternariol and alternariol monomethyl ether // Toxicol. Lett. 2013. Vol. 216, N 1. P. 23-30. DOI: https://doi.org/10.1016/j.toxlet.2012.11.005
31. Pahlke G., Tiessen C., Domnanich K., Kahle N., Groh I.A., Schreck I. et al. Impact of Alternaria toxins on CYP1A1 expression in different human tumor cells and relevance for genotoxicity // Toxicol. Lett. 2016. Vol. 240, N 1. P. 93-104. DOI: https://doi.org/10.1016/j.toxlet.2015.10.003
32. Fernandez-Blanco C., Font G., Ruiz M.J. Oxidative stress of alternariol in Caco-2 cells // Toxicol. Lett. 2014. Vol. 229, N 3. P. 458-464. DOI: https://doi.org/10.1016/j.toxlet.2014.07.024
33. Fernández-Blanco C., Font G., Ruiz M.J. Oxidative DNA damage and disturbance of antioxidant capacity by alternariol in Caco-2 cells // Toxicol. Lett. 2015. Vol. 235, N 2. P. 61-66. DOI: https://doi.org/10.1016/j.toxlet.2015.03.013
34. Hessel-Pras S., Kieshauer J., Roenn G., Luckert C., Braeuning A., Lampen A. In vitro characterization of hepatic toxicity of Alternaria toxins // Mycotoxin Res. 2019. Vol. 35, N 2. P. 157-168. DOI: https://doi.org/10.1007/s12550-018-0339-9
35. Bensassi F., Gallerne C., el Dein O.S., Hajlaoui M.R., Bacha H., Lemaire C. Mechanism of Alternariol monomethyl ether-induced mitochondrial apoptosis in human colon carcinoma cells // Toxicology. 2011. Vol. 290, N 2-3. P. 230-240. DOI: https://doi.org/10.1016/j.tox.2011.09.087
36. Mahmoud M.M., Abdel-Razek A.S., Soliman H.S.M., Ponomareva L.V., Thorson J.S., Shaaban K.A. et al. Diverse polyketides from the marine endophytic Alternaria sp. LV52: structure determination and cytotoxic activities // Biotechnol. Rep. 2022. Vol. 33. Article ID e00628. DOI: https://doi.org/10.1016/j.btre.2021.e00628
37. Marin D.E., Bulgaru V.C., Pertea A., Grosu I.A., Pistol G.C., Taranu I. Alternariol monomethyl-ether induces toxicity via cell death and oxidative stress in swine intestinal epithelial cells // Toxins (Basel). 2024. Vol. 16, N 5. P. 223. DOI: https://doi.org/10.3390/toxins16050223
38. Xiao J., Zhang Q., Gao Y.Q., Tang J.J., Zhang A.L., Gao J.M. Secondary metabolites from the endophytic Botryosphaeria dothidea of Melia azedarach and their antifungal, antibacterial, antioxidant, and cytotoxic activities // J. Agric. Food Chem. 2014. Vol. 62, N 16. P. 3584-3590. DOI: https://doi.org/10.1021/jf500054f
39. Hohenbichler J., Aichinger G., Rychlik M., Del Favero G., Marko D. Alternaria alternata toxins synergistically activate the aryl hydrocarbon receptor pathway in vitro // Biomolecules. 2020. Vol. 10, N 7. P. 1018. DOI: https://doi.org/10.3390/biom10071018
40. Osborne L.C., Jones V.I., Peeler J.T., Larkin E.P. Transformation of C3H/10T1/2 cells and induction of EBV-early antigen in Raji cells by altertoxins I and III // Toxicol. In Vitro. 1988. Vol. 2, N 2. P. 97-102. DOI: https://doi.org/10.1016/0887-2333(88)90019-7
41. Schwarz C., Tiessen C., Kreutzer M., Stark T., Hofmann T. et al. Characterization of a genotoxic impact compound in Alternaria alternata infested rice as Altertoxin II // Arch. Toxicol. 2012. Vol. 86, N 12. P. 1911-1925. DOI: https://doi.org/10.1007/s00204-012-0958-4
42. Wang Y., Liu H.X., Chen Y.C., Sun Z.H., Li H.H., Li S.N. et al. Two new metabolites from the endophytic fungus Alternaria sp. A744 derived from Morinda officinalis // Molecules. 2017. Vol. 22, N 5. P. 765. DOI: https://doi.org/10.3390/molecules22050765
43. Zhao D.L., Cao F., Wang C.Y., Yang L.J., Shi T., Wang K.L. et al. Alternatone A, an unusual perylenequinone-related compound from a soft-coral-derived strain of the fungus Alternaria alternate // J. Nat. Prod. 2019. Vol. 82, N 11. P. 3201-3204. DOI: https://doi.org/10.1021/acs.jnatprod.9b00905
44. Fleck S.C., Sauter F., Pfeiffer E., Metzler M., Hartwig A., Köberle B. DNA damage and repair kinetics of the Alternaria mycotoxins alternariol, altertoxin II and stemphyltoxin III in cultured cells // Mutat. Res. Genet. Toxicol. Environ. Mutagen. 2016. Vol. 798-799. P. 27-34. DOI: https://doi.org/10.1016/j.mrgentox.2016.02.001
45. Qin Y., Zhou H., Yang Y., Guo T., Zhou Y., Zhang Y. et al. Metabolome and its mechanism profiling in the synergistic toxic effects induced by co-exposure of tenuazonic acid and patulin in Caco-2 cells // Toxins (Basel). 2024. Vol. 16, N 7. P. 319. DOI: https://doi.org/10.3390/toxins16070319
46. den Hollander D., Holvoet C., Demeyere K., De Zutter N., Audenaert K., Meyer E. Cytotoxic effects of alternariol, alternariol monomethyl-ether, and tenuazonic acid and their relevant combined mixtures on human enterocytes and hepatocytes // Front. Microbiol. 2022. Vol. 13. Article ID 849243. DOI: https://doi.org/10.3389/fmicb.2022.849243
47. Bensassi F., Gallerne C., Sharaf El Dein O., Rabeh Hajlaoui M., Bacha H., Lemaire C. Combined effects of alternariols mixture on human colon carcinoma cells // Toxicol. Mech. Methods. 2015. Vol. 25, N 1. P. 56-62. DOI: https://doi.org/10.3109/15376516.2014.985354
48. Groestlinger J., Seidl C., Varga E., Del Favero G., Marko D. Combinatory exposure to urolithin A, alternariol, and deoxynivalenol affects colon cancer metabolism and epithelial barrier integrity in vitro // Front. Nutr. 2022. Vol. 9. Article ID 882222. DOI: https://doi.org/10.3389/fnut.2022.882222
49. Kumari A., Singh K., Uttam G. Tenuazonic acid-induced mycotoxicosis in an immunosuppressed mouse model and its prophylaxis with cinnamaldehyde // Chemosphere. 2024. Vol. 363. Article ID 142812. DOI: https://doi.org/10.1016/j.chemosphere.2024.142812
50. Jaiswal A.K., Makhija S., Stahr N., Sandey M., Suryawanshi A., Mishra A. Pyruvate kinase M2 in lung APCs regulates Alternaria-induced airway inflammation // Immunobiology. 2020. Vol. 225, N 4. Article ID 151956. DOI: https://doi.org/10.1016/j.imbio.2020.151956
51. Конев А.Д. Тенуазоновая кислота усиливает перекисное окисление липидов в печени крыс // Успехи медицинской микологии. Т. 27. Москва : Национальная академия микологии. 2025. С. 254-256. ISBN: 978-5-901578-44-5.
52. Samak M.A. Elshatory A., Mohamed E.M. Outcomes of gallic acid on alternariol induced cyto-morphic and genotoxic in vivo changes in parotid gland: 4-HNE incorporated // Biomedicines. 2019. Vol. 7, N 4. P. 84. DOI: https://doi.org/10.3390/biomedicines7040084
53. Tang X., Chen Y., Zhu X., Miao Y., Wang D., Zhang J. et al. Alternariol monomethyl ether toxicity and genotoxicity in male Sprague-Dawley rats: 28-day in vivo multi-endpoint assessment // Mutat. Res. Genet. Toxicol. Environ. Mutagen. 2022. Vol. 873. Article ID 503435. DOI: https://doi.org/10.1016/j.mrgentox.2021.503435
54. Lemke A., Burkhardt B., Bunzel D., Pfeiffer E., Metzler M., Huch M. et al. Alternaria toxins of the alternariol type are not metabolised by human faecal microbiota // World Mycotoxin J. 2016. Vol. 9, N 1. P. 41-50. DOI: https://doi.org/10.3920/WMJ2014.1875
55. Crudo F., Aichinger G., Mihajlovic J., Dellafiora L., Varga E., Puntscher H. et al. Gut microbiota and undigested food constituents modify toxin composition and suppress the genotoxicity of a naturally occurring mixture of Alternaria toxins in vitro // Arch. Toxicol. 2020. Vol. 94. P. 3541-3552. DOI: https://doi.org/10.1007/s00204-020-02831-159
56. Lazaro A., Vila-Donat P., Manyes L. Emerging mycotoxins and preventive strategies related to gut microbiota changes: probiotics, prebiotics, and postbiotics - a systematic review // Food Funct. 2024. Vol. 15, N 18. P. 8998-9023. DOI: https://doi.org/10.1039/d4fo01705f

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии CC BY-NC-ND 4.0 (Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International)

© ООО Издательская группа «ГЭОТАР-Медиа». Использование текстового и иллюстративного материала данного издания для обучения любых систем искусственного интеллекта, включая машинное обучение и нейросети, запрещено без письменного разрешения правообладателя.